高 磊，諶松霖，王光霞

超聲聯(lián)合CA19-9及CEA檢測(cè)對(duì)膽囊癌早期診斷準(zhǔn)確性的影響

高 磊1，諶松霖1，王光霞2

目的:探討超聲聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物糖類(lèi)抗原19-9（CA19-9）和癌胚抗原（CEA）檢測(cè)在膽囊癌早期診斷中的價(jià)值。方法:通過(guò)術(shù)前超聲、CA19-9、CEA檢查與術(shù)后病理對(duì)比，分析原發(fā)性膽囊癌多指標(biāo)聯(lián)合早期診斷的準(zhǔn)確性。通過(guò)logistics回歸方程，計(jì)算出不同檢查方法的個(gè)體預(yù)測(cè)概率值，比較其ROC曲線下面積，并以病理診斷檢驗(yàn)預(yù)測(cè)方程的準(zhǔn)確性。結(jié)果:將CA19-9、CEA作為一個(gè)血清學(xué)變量，與超聲聯(lián)合并聯(lián)試驗(yàn)，敏感性為90%，特異性92%。聯(lián)合使用與超聲、腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)使用，均有差異（P＜0.05）。預(yù)測(cè)膽囊癌的受試者工作特征曲線（ROC曲線）下面積依次為超聲聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物（0.937）大于CA19-9聯(lián)合CEA(0.827)大于超聲診斷（0.767），二元logistic回歸方程P=1/[1+e-(-4.107+2.677×X1+0.051×X2+0.729×X3)]。以假陽(yáng)性率為10%為條件，P≥0.368為截值預(yù)測(cè)膽囊癌，其敏感度、特異性分別為82.8%、88.2%，符合率為80%，且預(yù)測(cè)模型與超聲聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物檢查無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論:超聲聯(lián)合CA19-9、CEA參數(shù)能提高膽囊癌檢出率，膽囊癌多指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)模型具有一定的臨床使用價(jià)值。

膽囊癌；超聲；糖類(lèi)抗原19-9；癌胚抗原；預(yù)測(cè)模型

膽囊癌是指發(fā)生在膽囊（包括底部、體部、頸部及膽囊管）的惡性腫瘤[1]。據(jù)最新研究報(bào)道[2-3]，中國(guó)膽囊癌發(fā)病率占消化系統(tǒng)第6位，并呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，其惡性程度高，且在病程早期缺乏特異性癥狀差，5年總生存率約5%[4-5]。膽囊癌療效的提高主要取決于對(duì)其主要危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)，及早的臨床診斷和根治性手術(shù)切除方法的應(yīng)用。本文通過(guò)對(duì)2009年12月—2012年12月天津市南開(kāi)醫(yī)院80例膽囊息肉樣病變患者臨床資料的回顧分析，以病理診斷為標(biāo)準(zhǔn)，探討以超聲聯(lián)合糖類(lèi)抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）對(duì)膽囊癌的鑒別診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）膽囊病變形態(tài)上符合膽囊息肉樣病變這一影像學(xué)概念。（2）膽囊病變經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)。（3）超聲檢查均由2名具有3年相關(guān)診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師診斷。（4）有完整的病例資料者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理、超聲、血清學(xué)檢查等資料不全者。（2）有嚴(yán)重心、腎、肺等器質(zhì)性功能障礙及其他部位原發(fā)腫瘤者。（3）手術(shù)前近4周服用激素類(lèi)或其他治療藥物者。

1.2 一般資料 本組共80例，男25例，女55例；年齡20～89歲，平均（59.8±15.8）歲。以病理診斷為標(biāo)準(zhǔn)分為膽囊癌組30例，良性息肉樣病變組50例（膽囊腺瘤19例，膽囊息肉14例，膽囊腺肌增生癥6例，膽囊內(nèi)膽泥形成11例），兩組性別及年齡比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.3 超聲檢查 采用Philips iU22型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭型號(hào)C5-1（頻率1.0～5.0 MHz）?？崭?2 h，分別取仰臥位和側(cè)臥位，對(duì)膽囊行多切面掃查，仔細(xì)觀察并記錄占位性病變的大小、形態(tài)、回聲等。啟動(dòng)彩色多普勒技術(shù)，觀察病灶內(nèi)的血流狀況、阻力指數(shù)（RI）及頻譜變化。

1.4 腫瘤標(biāo)志物測(cè)定 術(shù)前晨起空腹抽取抗凝靜脈血4 mL，離心分離血清，運(yùn)用電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)CA19-9、CEA。試劑為原裝試劑，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。參考值CA19-9為0～37 U/mL (＞37 U/mL為陽(yáng)性)，CEA為0～2.5 ng/mL(＞2.5 ng/mL為陽(yáng)性)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS 22.0進(jìn)行分析，計(jì)量資料以(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，率的比較用卡方檢驗(yàn)或精確概率法；診斷性試驗(yàn)采用敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值表示，采用約登指數(shù)（Youden指數(shù)）比較單獨(dú)采用一種檢測(cè)方法以及聯(lián)合檢測(cè)的鑒別診斷價(jià)值；對(duì)目的指標(biāo)繪制單變量ROC曲線，使用二元logistic回歸分析得logistic回歸方程，選取SPASS 22.0工作表中產(chǎn)生的個(gè)體預(yù)測(cè)概率變量繪制多變量ROC曲線，確定曲線下面積(area under curve,AUC)及最佳截?cái)帱c(diǎn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢查方法間比較 超聲聯(lián)合CA19-9、CEA（并、串聯(lián)）均有較高符合率、Youde指數(shù)，兩者P=0.786＞0.05。相比串聯(lián)，并聯(lián)組特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、符合率、Youde指數(shù)均有所提升。并聯(lián)組與超聲、CA19-9+CEA組分別比較，符合率及Youde指數(shù)均有明顯提高，各項(xiàng)指標(biāo)較均衡，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 ROC曲線與個(gè)體診斷 通過(guò)對(duì)不同的檢查方法進(jìn)行Logistic回歸，求出回歸方程P=1/[1+e-(-4.107+2.677×X1+0.051×X2+0.729×X3)]。診斷點(diǎn)根據(jù)線性?xún)?nèi)插法[6] (R1-R2)：[R1-(R=x)]=(P1-P2)：[P1-P(R=x)]，取假陽(yáng)性率為10%，即R=0.1時(shí)，根據(jù)表2、3計(jì)算出診斷點(diǎn)P（R=0.1）=0.368；以新變量（Pre-超聲、Pre-CA199、Pre-CEA、Pre-超聲聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物）為檢驗(yàn)變量,病理的診斷結(jié)果為狀態(tài)變量,作ROC曲線分析，結(jié)果如圖1。超聲聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物檢查曲線下面積（0.937）大于超聲（0.767）、腫瘤標(biāo)志物（0.827）及兩腫瘤標(biāo)志物的單獨(dú)檢測(cè)，均有統(tǒng)計(jì)意義（P＜0.05）。表明超聲聯(lián)合CA19-9、CEA具有較好的診斷性。見(jiàn)表4、5。

2.3 多指標(biāo)預(yù)測(cè)模型的建立及使用 通過(guò)logistic回歸方程P=1/[1+e-(-4.107+2.677×X1+0.051×X2+0.729×X3)]，計(jì)算假陽(yáng)性率為10%條件下，原始數(shù)據(jù)中不同診斷方式的P（X=0.1）點(diǎn)，并與診斷點(diǎn)P（X=0.1）=0.368比較，若P點(diǎn)大于診斷點(diǎn)，則診斷為膽囊癌，反之則為良性病變。經(jīng)計(jì)算，結(jié)果與病理對(duì)照，預(yù)測(cè)模型診斷符合率為80%（24/30），其敏感度82.8%、特異性88.2%，且與超聲聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物（并聯(lián)）相比，結(jié)果提示χ2= 0.539，P=0.463＞0.05。即兩種檢查方法無(wú)差異，預(yù)測(cè)模型有較好臨床使用價(jià)值。

表1 超聲、CA19-9和CEA對(duì)膽囊癌的診斷準(zhǔn)確性（%）

表2 不同檢查方法ROC曲線下面積Z檢驗(yàn)比較

表3 Pre-超聲聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物的ROC曲線坐標(biāo)點(diǎn)

表4 協(xié)變量的Logistic回歸參數(shù)

表5 不同檢查法的ROC曲線分析

圖1 不同診斷方法受試者工作特征曲線比較

3 討論

膽囊息肉樣病變又稱(chēng)膽囊隆起性病變，是來(lái)源于膽囊壁并向膽囊腔內(nèi)呈局限性隆起的一類(lèi)疾病的總稱(chēng)，根據(jù)病理可分為良性息肉樣病變和息肉樣膽囊癌兩種。超聲檢查具有便捷、無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)勢(shì)，是膽囊癌首選篩查手段[1,7]。但對(duì)其與形態(tài)、回聲特征相似而病理類(lèi)型不同的良性息肉樣病變，如息肉、膽囊腺瘤、膽囊腺肌癥、附壁膽泥團(tuán)的鑒別診斷存在一定困難[8-9]。有報(bào)道稱(chēng)，早期膽囊癌的診斷率為23%左右[10]。腫瘤標(biāo)志物檢查[11]與超聲檢查有著相似優(yōu)勢(shì)，而被臨床廣泛接受[12-13]。值得注意的是，檢測(cè)單一的標(biāo)志物來(lái)鑒別膽囊癌，其敏感度、特異度存在一定局限。所以CA19-9聯(lián)合CEA診斷腫瘤疾病成為首選，但仍存在一定的局限性。超聲聯(lián)合CA19-9、CEA診斷，在一定程度上可提高診斷符合率，為膽囊癌的早期診斷提供了可能。

本研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用超聲、CA19-9、CEA對(duì)膽囊癌的篩查，敏感度欠佳。超聲聯(lián)合CA19-9、CEA檢查，能顯著提高靈敏度、符合率及Youden指數(shù)，且具有統(tǒng)計(jì)意義（P＜0.05）。對(duì)于膽囊癌篩查或者超聲診斷性質(zhì)不明確者，在行腹部超聲的同時(shí)，可建議同時(shí)監(jiān)測(cè)CA19-9、CEA的變化，能夠提高診斷率，避免誤診、延緩治療時(shí)機(jī)。此外，通過(guò)構(gòu)建logistic回歸模型，以不同檢查方法的預(yù)測(cè)概率為新變量，由ROC曲線下面積可知，超聲聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物的檢查方式，相比其他檢查，具有較大曲線下面積（AUC= 0.937），通過(guò)Z檢驗(yàn)，對(duì)新變量進(jìn)行兩兩對(duì)比分析，結(jié)果具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。更進(jìn)一步說(shuō)明，從超聲形態(tài)鑒別，聯(lián)合血清學(xué)指標(biāo)觀察內(nèi)環(huán)境，兩者相輔相成，有較好的臨床價(jià)值。

臨床上對(duì)于不具備手術(shù)病理檢查，且超聲、腫瘤標(biāo)志物診斷非典型性患者的診斷，是十分棘手的。而對(duì)于良惡性的診斷，直接影響了臨床治療策略的制定。對(duì)于此類(lèi)情況，臨床醫(yī)師大多以自身臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行判斷。雖然，豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)?zāi)苡休^高的診斷率。但對(duì)于缺乏經(jīng)驗(yàn)的年輕醫(yī)師，更需要客觀的評(píng)價(jià)手段。基于此，本研究通過(guò)構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，以10%假陽(yáng)性率的前提下，以logistic回歸和線性?xún)?nèi)插法，得到預(yù)測(cè)方程P=1/[1+e-(-4.107+2.677×X1+0.051×X2+0.729×X3)]以及診斷點(diǎn)P（X=0.1）=0.368。以病理診斷結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)模型診斷準(zhǔn)確率為80%，敏感度82.8%、特異性88.2%。此外，預(yù)測(cè)模型與超聲聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物組相比，P＞0.05。結(jié)果表明，膽囊癌預(yù)測(cè)模型，具有一定的使用價(jià)值。對(duì)于無(wú)法取得病理、診斷性質(zhì)待定等情況，從客觀評(píng)價(jià)角度具有一定的科學(xué)性。

對(duì)于膽囊癌超聲篩查性質(zhì)待定者，可聯(lián)合CA19-9、CEA檢查，提高診斷率。超聲及腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)表現(xiàn)不典型，無(wú)法獲取病理者，膽囊癌預(yù)測(cè)模型對(duì)于臨床醫(yī)師，具有一定的參考價(jià)值。本研究也存在一定不足，如本研究系一個(gè)中心的回顧性研究，樣本量較少，研究結(jié)果還需要多中心、大樣本的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)膽道外科學(xué)組.膽囊癌診斷和治療指南(2015版)[J].中華消化外科雜志,2015,14(11):881-890.

[2]Chen W,Zheng R,Baade PD,et al.Cancer Statistics in China, 2015 Chen et al-2016-CA A Cancer Journal for Clinicians[J].CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-132.

[3]Hundal R,Shaffer E A.Gallbladder Cancer:Epidemiology and Out?come.[J].Clinic Epidemiol,2014,6(1):99-109.

[4]Roa J C,Tapia O,Manterola C,et al.Early Gallbladder Carcinoma Has a Favorable Outcome but Rokitansky-Aschoff Sinus Involve?ment is an Adverse Prognostic Factor[J].Virchows Arch,2013,463 (5):651-661.

[5]鄒聲泉，張林.全國(guó)膽囊癌臨床流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告[J].中國(guó)實(shí)用外科雜志,2000,20(1):43-46.

[6]劉潤(rùn)幸.使用SPSS作多變量觀察值的ROC曲線分析[J].中國(guó)公共衛(wèi)生,2003,19(9):133-134.

[7]Liu LN,Xu HX,Lu MD,et al.Contrast-Enhanced Ultrasound in the Diagnosis of Gallbladder Diseases:A Multi-Center Experience [J].Plos One,2012,7(10):1310-1315.

[8]Sun LP,Guo LH,Xu HX,et al.Value of Contrast-enhanced Ultra?sound in the Differential Diagnosis Between Gallbladder Adenoma and Gallbladder Adenoma Canceration.[J].Int J Clin Exp Med, 2015,8(1):1115-1121.

[9]Gerstenmaier J F,Hoang K N,Gibson R N.Contrast-enhanced Ul?trasound in Gallbladder Disease:A Pictorial Review.[J].Abdom Radiol,2016,41(8):1640-1652.

[10]Manoj Pandey MS,Md BPS,Shukla RC,et al.Carcinoma of the Gallbladder:Role of Sonography in Diagnosis and Staging[J].J Clin Ultrasound,2000,28(5):227-232.

[11]Hatzaras I,Schmidt C,Muscarella P,et al.Elevated CA 19-9 Por?tends Poor Prognosis in Patients Undergoing Resection of Biliary Malignancies[J].HPB(Oxford),2010,12(2):134-138.

[12]Greca G L,Sofia M,Lombardo R,et al.Adjusting CA19-9 Values to Predict Malignancy in Obstructive Jaundice:Influence of Biliru?bin and C-reactive Protein[J].World J Gastroenterol,2012,18(31): 4150-4155.

[13]胡瑩，王晶桐，朱元民，等.膽胰疾病CA19-9升高相關(guān)因素及其臨床價(jià)值研究[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2010,30(3):244-246.

（收稿：2016-10-20 修回：2017-01-26）

（責(zé)任編輯 張靜喆）

Effect of Ultrasound combined with Determination of CA19-9 and CEA on the Accuracy of Early Diag?nosis of Gallbladder Cancer

GAO Lei,CHEN Song-lin,WANG Guang-xia
Graduate School of Tianjin Uni?versity of Traditional Chinese Medicine,Tianjin(300193),China

ObjectiveTo investigate the value of ultrasound combined with tumor marker CA19-9 and CEA on the accuracy of early diagnosis of gallbladder cancer.MethodsThe accuracy of initial diagnosis of primary gallbladder carcinoma was analysed by comparing the preoperative ultrasonography,CA19-9,CEA and postoperative pathological examination.For logistics regression equation,the individual prediction probability val?ues of different examination methods were calculated,and the area under the ROC curve was compared,and the accuracy of the prediction equation was checked by pathological diagnosis.ResultsThere was a high specific?ity but low sensitivity of ultrasound,CA19-9 or CEA in the diagnosis of primary gallbladder cancer.When both B-ultrasound and serum levels of CA19-9 and CEA were positive,the diagnostic sensitivity was 90.0%and the specificity was 92.0%respectively.In addition,the use of combined use of ultrasound and tumor markers was significantly different(P＜0.05).The area under ROC curve(AUC)was successively as ultrasound+CA19-9+CEA（0.937）,CA19-9+CEA(0.827),ultrasound（0.767）alone.The binary Logistic regression equation was P=1/[1+ e-(-4.107+2.677×X1+0.051×X2+0.729×X3)].AUC of P was 0.368.With a false positive rate of 10%as a condition,taking P≥0.368 as the cut-off value for forecasting of gallbladder cancer,the sensitivity,specificity and coincidence rate were 82.8%、88.2%and 80.0%,respectively.And there was not any statistical difference between the prediction model and ultrasound combined tumor marker(P＞0.05).ConclusionCombination of B-ultrasound and de?termination of serum of CA19-9 and CEA can increase the accuracy of the diagnosis of gallbladder cancer.In addition,the combined forecasting model of gallbladder cancer has a certain clinical value.

Gallbladder neoplasm;ultrasonography;carbohy drate antigen 19-9;carcinoembryonic antigen; forecasting model

R735.8

A

1007-6948(2017)03-0239-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.03.005

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院（天津 300193）

2.天津市南開(kāi)醫(yī)院超聲科（天津 300100）

王光霞，E-mail:gl1185217391@163.com