石曉偉，趙崇法，呂國(guó)義，郭艷輝，高 潔

依托咪酯對(duì)丙泊酚抑制氣管插管反應(yīng)EC50的影響

石曉偉1，趙崇法1，呂國(guó)義2，郭艷輝1，高 潔1

目的：測(cè)定復(fù)合依托咪酯誘導(dǎo)時(shí)丙泊酚抑制氣管插管反應(yīng)半數(shù)有效濃度（EC50）、95%可信區(qū)間（CI95）及其對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響。方法：60例擇期氣管內(nèi)全麻手術(shù)患者隨機(jī)分為對(duì)照組（C組）和觀(guān)察組（D組，n=30）。C組單純靶控輸注丙泊酚，D組靶控輸注丙泊酚的同時(shí)復(fù)合靶控輸注0.33 μg/mL依托咪酯。根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)觀(guān)察結(jié)果，兩組丙泊酚初始靶濃度均設(shè)為2.5 μg/mL。依觀(guān)察插管反應(yīng)，決定下1例丙泊酚靶濃度。記錄入室時(shí)（T0）、插管前即刻（T1）和插管后1、3、5 min（T2～4）平均動(dòng)脈壓（MAP)、心率（HR)。結(jié)果：C組丙泊酚抑制氣管插管反應(yīng)的EC50、CI95為1.95（1.76～2.22）μg/mL，D組1.46（1.29～1.64）μg/mL (P＜0.05)。與T0時(shí)刻比較，兩組T1、T2時(shí)MAP、HR均有所下降，C組下降更顯著。結(jié)論：依托咪酯可明顯降低丙泊酚抑制氣管插管的心血管反應(yīng)EC50，依托咪酯復(fù)合丙泊酚較單純丙泊酚靶控誘導(dǎo)，血流動(dòng)力學(xué)更趨平穩(wěn)。

丙泊酚；依托咪酯；氣管插管；靶控輸注；半數(shù)有效濃度

依托咪酯和丙泊酚具有起效快、時(shí)效短、蘇醒徹底等特點(diǎn)，廣泛用于全麻誘導(dǎo)與維持。由于各自藥理學(xué)特性，單獨(dú)用于麻醉誘導(dǎo)時(shí)，血流動(dòng)力學(xué)很難保持穩(wěn)定。丙泊酚抑制誘導(dǎo)期氣管插管反應(yīng)有效，但丙泊酚具有較強(qiáng)的循環(huán)抑制作用，主要與丙泊酚可直接作用于血管平滑肌、使交感神經(jīng)張力下降或壓力感受器反應(yīng)發(fā)生變化有關(guān)[1-2]，從而引起血壓下降，且存在劑量和濃度依賴(lài)性[3]。依托咪酯的心血管抑制輕，單次靜脈注射依托咪酯后動(dòng)脈血壓稍有下降，但可同時(shí)引起冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，使心肌灌注增加20%，心肌耗氧量降低[4]。氣管插管時(shí)交感反應(yīng)明顯[5-6]。本研究選取我院2015年6月—2016年5月?lián)衿谛袣夤軆?nèi)全麻下患者，采用丙泊酚復(fù)合依托咪酯靶控輸注麻醉誘導(dǎo)，評(píng)估二藥配伍削減丙泊酚抑制氣管插管反應(yīng)半數(shù)有效濃度（median effective concentration,EC50），觀(guān)察誘導(dǎo)期血流動(dòng)力學(xué)變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年6月—2016年5月?lián)衿跉夤軆?nèi)全麻下手術(shù)患者60例，ASA I～I(xiàn)I級(jí)，年齡18～60歲。通過(guò)計(jì)算機(jī)生成隨機(jī)數(shù)字表，隨機(jī)分為對(duì)照組（C組）和觀(guān)察組（D組）。兩組基本資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。見(jiàn)表1。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ASA分級(jí)III級(jí)以上，體重指數(shù)（BMI）≥30 kg/m2,或病態(tài)肥胖者；⑵術(shù)前評(píng)估可疑困難氣道Mallampati分級(jí)III～I(xiàn)V級(jí)或既往困難氣道史者，口咽腔發(fā)育異?；虼嬖诓∽儯ㄈ绫馓殷w增生、肥大)；⑶合并心、肺、肝、腎疾??；⑷患有精神疾病、神志異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史者；⑸既往有酗酒史、藥物濫用史者；⑹可疑對(duì)研究藥物過(guò)敏者；⑺腎上腺皮質(zhì)功能不全。經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者一般情況比較（±s，n=30）

表1 兩組患者一般情況比較（±s，n=30）

C組D組P值年齡（歲）44.4±10.3 45.1±11.2 0.545身高（cm) 167.7±6.7 168.9±7.4 0.430體重（kg）64.1±10.7 63.3±10.8 0.935男/女16/14 17/13 0.795

1.2 麻醉方法 術(shù)前禁食8 h，禁水2 h。術(shù)前30 min肌注阿托品0.5 mg。開(kāi)放一側(cè)肘靜脈，以8 mL/(kg·h)持續(xù)輸注復(fù)方氯化鈉溶液。局麻下行橈動(dòng)脈穿刺置管。連接Beneview監(jiān)測(cè)儀，行心電圖（ECG)、有創(chuàng)平均動(dòng)脈壓（MAP）、心率（HR）、脈搏血氧飽和度（SpO2），BIS Vista監(jiān)測(cè)腦電雙頻譜指數(shù)。氣管導(dǎo)管選用單腔加強(qiáng)管（男性7.5～8.0 ID，女性7.0～7.5 ID），前端涂抹利多卡因膏，可視喉鏡氣管插管。患者靜臥15 min，測(cè)血壓和心率作為基礎(chǔ)值，面罩純氧去氮5 min麻醉誘導(dǎo)。分別血漿靶控輸注丙泊酚（C組）、丙泊酚復(fù)合0.33 μg/mL依托咪酯（D組）。丙泊酚初始血漿靶濃度設(shè)為2.5 μg/mL，當(dāng)警覺(jué)/鎮(zhèn)靜（OAA/S)評(píng)分≤1時(shí)，相繼靜脈注射0.3 μg/kg舒芬太尼和0.15 mg/kg順式阿曲庫(kù)銨。當(dāng)BIS≤60，丙泊酚效應(yīng)室濃度與預(yù)設(shè)血漿靶濃度達(dá)平衡，完成氣管插管，接麻醉機(jī)機(jī)械通氣。新鮮氣流量2 L/min，潮氣量8～10 mL/kg，呼吸頻率12 bpm，維持呼氣末二氧化碳（PetCO2）35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) 記錄誘導(dǎo)前靜臥15 min時(shí)基礎(chǔ)值（T0）、插管前即刻（T1)、插管后1 min（T2）、插管后3 min（T3）、插管后5 min（T4）的平均動(dòng)脈壓（MAP）及心率（HR)。插管反應(yīng)陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)：氣管插管后平均動(dòng)脈壓（MAP）、心率（HR）在T2-4時(shí)刻與T0相比升高≥20%，或氣管插管后出現(xiàn)體動(dòng)反應(yīng)。序貫試驗(yàn)采用改良Dixon序貫法，若前1例提示插管反應(yīng)陽(yáng)性，隨后1例丙泊酚濃度升高一個(gè)等級(jí)；若前1例插管反應(yīng)陰性，則丙泊酚血漿靶濃度下降一個(gè)等級(jí)，相鄰丙泊酚濃度比為1.2[7]。插管反應(yīng)陽(yáng)性病例追加丙泊酚1 mg/kg加深麻醉。麻醉期間若MAP≤50 mmHg，則給予麻黃堿10～15 mg；若心率HR≤50 bpm，給予阿托品0.5 mg或給予其他血管活性藥。以出現(xiàn)插管反應(yīng)陽(yáng)性反應(yīng)的前1例為入選第1例。終止標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)出現(xiàn)7個(gè)插管反應(yīng)陽(yáng)性或陰性拐點(diǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)各組抑制插管反應(yīng)的有效/無(wú)效例數(shù)，進(jìn)行Probit回歸分析，計(jì)算兩組丙泊酚抑制插管反應(yīng)EC50及其CI95。

2 結(jié)果

2.1 序貫圖 兩組根據(jù)改良Dixon序貫法得出的陰/陽(yáng)性反應(yīng)結(jié)果和抑制氣管插管有/無(wú)效序貫試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)圖1、2。C組29例均有分布意義，有效15例，無(wú)效14例。D組27例有分布意義，有效14例，無(wú)效13例。兩組均各成功獲得7個(gè)陽(yáng)/陰性拐點(diǎn)，能夠滿(mǎn)足改良序貫試驗(yàn)要求。

圖1 C組患者抑制氣管插管反應(yīng)有效/無(wú)效序貫圖

圖2 D組患者抑制氣管插管反應(yīng)有效/無(wú)效序貫圖

2.2 丙泊酚抑制氣管插管EC50及其CI95采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，將每組不同丙泊酚血漿靶濃度下有/無(wú)效例數(shù)進(jìn)行Probit回歸分析，兩組患者抑制氣管插管反應(yīng)的丙泊酚EC50及其CI95分別為：C組1.95（1.76～2.22）μg/mL；D組1.46（1.29～1.64）μg/mL，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 兩組患者EC50值及其CI95（μg/mL)

2.3 丙泊酚抑制插管反應(yīng)EC50與C組比較，D組抑制丙泊酚氣管插管EC50明顯降低（P＜0.05）。

兩組相對(duì)中位數(shù)強(qiáng)度之比為1.4，其CI95為（1.1～2.0），區(qū)間不包含“1”[8]，說(shuō)明兩者之間有顯著性差異。

2.4 血流動(dòng)力學(xué)比較 T0時(shí)刻MAP及HR的基礎(chǔ)值兩組間無(wú)明顯差異（P＞0.05）,與T0時(shí)刻比較，在T1、T2時(shí)刻C組MAP、HR顯著下降（P＜0.05）；與D組比較C組MAP、HR下降更為顯著（P＜0.05），D組MAP、HR在T1、T2時(shí)刻也有所下降，與T0時(shí)刻比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組在T3、T4時(shí)刻與T0時(shí)刻比較均無(wú)明顯差異，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者平均動(dòng)脈壓(MAP)、心率（HR）不同時(shí)間變化（±s）

表3 兩組患者平均動(dòng)脈壓(MAP)、心率（HR）不同時(shí)間變化（±s）

注：組內(nèi)與T0時(shí)刻比較，aP＜0.05；與D組比較，bP＜0.05

T0T1T2T3T4 MAP（mmHg）C組81.9±8.2 61.1±4.9a、b 60.5±4.7a、b 79.7±6.6 81.8±7.4 D組82.7±7.4 79.4±7.3 80.4±7.2 82.2±6.5 82.1±6.3 HR（bpm）C組78.8±8.5 59.0±5.2a、b 58.2±4.8a、b 75.6±6.9 77.4±7.7 D組79.5±9.1 78.1±7.7 78.2±7.3 78.2±8.0 79.8±8.6

3 討論

EC50是評(píng)價(jià)不同靜脈麻醉藥物的藥效學(xué)指標(biāo)，本文將EC50定義為血漿靶控輸注丙泊酚時(shí)，能有效抑制50%的患者不發(fā)生插管反應(yīng)時(shí)的血漿丙泊酚濃度。序貫試驗(yàn)是測(cè)定EC50最常用方法，本文采用改良序貫法[9]，該方法可充分利用數(shù)據(jù)信息，使入組例數(shù)減少30%～40%。文獻(xiàn)報(bào)道[10]，靶控輸注依托咪酯的半數(shù)有效濃度為0.333 μg/mL。本研究中采用了該靶控濃度0.33 μg/mL，根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，將丙泊酚初始血漿靶濃度設(shè)為2.5 μg/mL。根據(jù)插管反應(yīng)決定隨后1例丙泊酚血漿靶濃度。若插管反應(yīng)陽(yáng)性，后1例丙泊酚靶濃度上升一個(gè)等級(jí)。反之，則下降一個(gè)等級(jí)。相鄰丙泊酚靶濃度的比值為1.2。本文采用Probit回歸分析，計(jì)算出本組患者EC50和CI95，C組1.95（1.76～2.22）μg/mL，D組1.46（1.29～1.64）μg/mL，D組抑制氣管插管時(shí)丙泊酚EC50明顯低于C組(P＜0.05)。表明依托咪酯和丙泊酚具有協(xié)同作用，靶控輸注依托咪酯可明顯削減丙泊酚劑量，減輕劑量相關(guān)不良反應(yīng)。李有武等[11]用等輻射分析法證實(shí)丙泊酚與依托咪酯TCI麻醉時(shí)，藥效呈協(xié)同作用，本組觀(guān)察結(jié)果與他們的報(bào)道基本一致。

麻醉誘導(dǎo)與麻醉復(fù)蘇是全身麻醉的重要時(shí)刻，被比喻為飛機(jī)起飛與降落，其間蘊(yùn)含的風(fēng)險(xiǎn)不言而喻。此間患者經(jīng)過(guò)喉鏡檢查、氣管插管、疼痛應(yīng)激、氣道清理、拔除導(dǎo)管等強(qiáng)刺激，缺氧、腦功能異常、惡心嘔吐、循環(huán)波動(dòng)、缺血再灌注損傷十分常見(jiàn)，麻醉及術(shù)后并發(fā)癥多見(jiàn)于此，特別是術(shù)前合并高血壓，心、腦血管疾病、循環(huán)功能欠穩(wěn)定者。

全身麻醉功能復(fù)雜，包括鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌松、消除傷害性應(yīng)激反應(yīng)、無(wú)記憶等，復(fù)合用藥是全麻誘導(dǎo)常用方法，藥物生理擾亂難免，目前還沒(méi)有哪種藥能獨(dú)立完成這些復(fù)雜功能，滿(mǎn)足臨床要求。聯(lián)合用藥的目的在于充分發(fā)揮配伍藥物的優(yōu)勢(shì)，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，減少單一藥物劑量，減輕劑量相關(guān)不良反應(yīng)。文獻(xiàn)報(bào)道，室溫條件下丙泊酚與依托咪酯配伍，6 h之內(nèi)化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，催眠效應(yīng)呈協(xié)同作用[12]。Ozgur等[13]研究證實(shí)，依托咪酯和丙泊酚復(fù)合麻醉誘導(dǎo)循環(huán)平穩(wěn)，可以有效避免單獨(dú)應(yīng)用每種藥物時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)劇烈波動(dòng)。Hosseinzadeh等[14]研究中，比較了分別應(yīng)用丙泊酚2.5 mg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，丙泊酚1 mg/kg及依托咪酯0.1 mg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)變化，結(jié)果顯示，依托咪酯與丙泊酚復(fù)合應(yīng)用較單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，血流動(dòng)力學(xué)更趨平穩(wěn)，兩種藥物劑量均減少，但提供的喉罩置入條件更令人滿(mǎn)意。劉慧杰等[15]觀(guān)察了在心臟瓣膜置換術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用丙泊酚和依托咪酯進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，結(jié)果顯示具有較好的心肌保護(hù)作用，且誘導(dǎo)時(shí)更加平穩(wěn)。本文觀(guān)察組采用丙泊酚配伍依托咪酯聯(lián)合靶控誘導(dǎo)，改良序貫法證明，伍用0.33 μg/mL依托咪酯，可減少丙泊酚靶控誘導(dǎo)劑量25%。觀(guān)察組血流動(dòng)力學(xué)較對(duì)照組更平穩(wěn)，結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致。可能與觀(guān)察組配伍依托咪酯，充分發(fā)揮了依托咪酯誘導(dǎo)循環(huán)穩(wěn)定的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，有效削減了丙泊酚劑量，減輕了后者心血管抑制的副作用。鎮(zhèn)靜效果協(xié)同基礎(chǔ)上，又能發(fā)揮丙泊酚有效抑制氣管插管反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)，使誘導(dǎo)過(guò)程更趨平穩(wěn)，以及采用血漿靶控輸注，較傳統(tǒng)靜脈注射注藥速率減緩。雖誘導(dǎo)時(shí)間稍顯延長(zhǎng)，但有效避免了血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，理論上可放寬兩藥配伍全麻誘導(dǎo)的適應(yīng)證，提高誘導(dǎo)期安全性。

丙泊酚復(fù)合依托咪酯靶控全麻誘導(dǎo)，病人血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)，靶控輸注0.33 μg/mL依托咪酯可削減誘導(dǎo)丙泊酚劑量近1/4，又能充分發(fā)揮配伍藥物各自?xún)?yōu)勢(shì)，克服其不足，使氣管插管期間循環(huán)穩(wěn)定，提高麻醉誘導(dǎo)安全性。

[1]Wang B,Shravah J,Luo H,et al.Propofol protects against hydro?gen peroxide-induced injury in cardiac H9c2cells via Akt activa?tion and Bcl-2 up-regulation[J].Biochem Biophys Res Commun, 2009,389(1):105.

[2]Ayatollahi V,Behdad S，Kargar S,et al.Comparison of effects of ephedrine，lidocaine and ketamine with placebo on injection pain，hypotension and bradycardia due to propofol injection：a random?ized placebo controlled clinical trial[J].Acta Med Iran,2012,50 (9):609.

[3]Reich DL,Hossain S.Krol M,etal.Predictors of hypotension of the in?duction ofgeneralanesthesia [J].Anesth Analg ,2005,101(3): 622-628.

[4]Xiong J,Wang Q,Xue FS,et al.Comparison of cardioprotective and anti-inflammatory effects of ischemia preand postconditioning in rats with myocardial ischemia-reperfusion injury[J].Inflamm Res,2011,60(6):547.

[5]Reves JG,Glass PSA,Lubarsky DA,et al.Intravenous nonopioid anesthetics[M].In:Miller RD,ed.Miller’s Anesthesia.6th ed.Phila? delphia:Churchill Livingstone,2005:317-378.

[6]Latson TW,McCarroll SM,Mirhej MA,et al.Effects of three anes?thetic induction techniques on heart rate variability[J].J Clin Anes?th，1992，4(4):265-276.

[7]張熙哲，吳新民.異丙酚靶控輸注時(shí)瑞芬太尼抑制氣管插管反應(yīng)的半數(shù)有效血漿濃度[J].中華麻醉學(xué)雜志，2006，26（3）：204-206.

[8]安勝利，莫一心，歐春泉.在SPSS10.0軟件上進(jìn)行概率單位分析[J].第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，22(11)：1019-1021.

[9]Kodaka M,Handa F,Kawasaki J,et al.Cp50 of propofol for laryn?geal mask airwway insertion using predicted concentrations with and without nitrous oxide[J].Anaesth esia,2002,57(10):956-959.

[10]王彬,程慶好，李蕾，等.靶控輸注依托咪酯意識(shí)消失的半數(shù)有效量的測(cè)定[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2015，13（2）：202-207.

[11]李有武，李成龍，涂學(xué)云,等.等輻射法分析結(jié)腸鏡麻醉中丙泊酚與依托咪酯的藥物相互作用[J].湖北民族學(xué)院學(xué)報(bào)·醫(yī)學(xué)版，2014，31（1）：39-42.

[12]馬愛(ài)玲，張海峰，趙寧民，等.丙泊酚注射液與依托咪酯脂肪乳注射液的配伍穩(wěn)定性考察[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2013，33(21)：1822-1824.

[13]Yagan O,Tas N,Kucuk A,et al.Haemodynamic Responses to Trac heal Intubation Using Propofol,Etomidate and Etomidate-Pro?pofol Combination in Anaesthesia Induction[J].J Cardiovasc Tho?rac Res,2015,7(4)：134-140.

[14]Hosseinzadeh H,Golzari SE,Torabi E,et al.Hemodynamic Chang?es following Anesthesia Induction and LMA Insertion with Propofol, Etomidate,and Propofol+Etomidate[J].J Cardiovasc Thorac Res, 2013,5(3)：109-112.

[15]劉慧杰，王大成，張嘉智，等.丙泊酚聯(lián)合依托咪酯在心臟瓣膜置換術(shù)中的應(yīng)用[J].中國(guó)藥房,2014，25（24）：2248-2251.

（收稿：2016-12-26 修回：2017-03-20）

（責(zé)任編輯 李文碩）

Effect of Etomidate on the Inhibition of EC50 by Propofol in Tracheal Intubation

SHI Xiao-wei,ZHAO Chong-fa,LV Guo-yi,et al.
Department of Anesthesia,Tianjin Haihe Hospital,Tianjin(300350),China

Objective To test the value of EC50and its 95%reliable interval of propofol inhibiting endotra?cheal intubation response when combining etomidate in anaesthesia induction,and to observe and record the he?modynamic indexes.MethodsTotal 60 patients who will undergo endotracheal intubation of general anesthe?sia surgery,ASA class I～I(xiàn)I,were divided into two groups randomly,30 patients in each group:Group C was control group,in which plasma target controlled infusion of propofol was performed alone.Group D was observa?tion group,in which plasma target controlled infusion of propofol was performed and target controlled infusion of etomidate at the concentration of 0.33 μg/mL was performed also.According to preliminary experiment,the ini?tial target plasma concentration of propofol in each group was set at 2.5 μg/mL.Determination of the target con?trolled concentration of propofol in next case was based on the response of intubation.The value of MAP and HR at entering the room（T0）,the moment of just before the intubation（T1）,as well as 1,3,5 min（T2-4）after the intubation were recorded.ResultsThe EC50(CI95)of propofol inhibiting the sympathetic response of intuba?tion in Group C was 1.95（1.76～2.22）μg/mL,but 1.46（1.29～1.64）μg/mL in group D.Compared with that in Group C,the EC50of propofol in group D decreased significantly(P＜0.05).Compared with T0period,the value of MAP and HR in two groups was declined significantly at T1and T2period.The value of MAP and HR in Group C was declined more obviously.ConclusionThe use of etomidate can reduce the EC50of propofol in?hibiting the sympathetic response when inbutation.The hemodynamics are more stable when using etomidate combining propofol target controlled infusion.

Propofol；etomidate；tracheal intubation；targe-controlled infusion；median effective concentra?tion

R971+.2

A

1007-6948(2017)03-0265-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.03.012

1.天津市海河醫(yī)院麻醉科（天津 300350）

2.天津市醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院麻醉科（天津 300211）

趙崇法，E-mail:doctorzcf@163.com