常凱濤李天曉賀迎坤王子亮朱良付薛絳宇白衛(wèi)星馮光馮周琴韓冰莎王梅云白巖徐志偉趙婧革田詠梅趙曉娟李楨楨

·課題設(shè)計方案·

介入再通治療非急性期顱內(nèi)椎基底動脈閉塞的注冊登記研究方案

常凱濤1李天曉1賀迎坤1王子亮1朱良付1薛絳宇1白衛(wèi)星1馮光1馮周琴1韓冰莎1王梅云2白巖2徐志偉3趙婧革3田詠梅4趙曉娟5李楨楨1

目的： 評估介入再通治療非急性期顱內(nèi)椎基底動脈閉塞的可行性和初步療效。方法：本研究為單中心注冊登記研究，計劃入組60例非急性期顱內(nèi)椎基底動脈閉塞行介入再通治療患者。主要觀察指標：（1）入組12個月內(nèi)的責任病變相關(guān)性卒中事件;（2）入組12個月內(nèi)的責任病變相關(guān)性短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）事件。次要觀察指標：（1）成功再通率；（2）術(shù)后6個月支架再狹窄發(fā)生率；（3）所有與研究相關(guān)嚴重不良事件發(fā)生率；（4）入組時、出院時、入組后3個月、6個月、12個月的改良的Rankin量表（mRS）評分改變情況。安全性指標：（1）入組后30 d內(nèi)所有卒中事件；（2）入組后30 d內(nèi)所有死亡事件；（3）入組后30 d內(nèi)所有TIA事件；（4）入組后30 d內(nèi)所有腦實質(zhì)出血事件。結(jié)果： 入組開始于2013年4月，到2015年12月60例介入再通患者入組完畢并隨訪12個月。同時收集了55例藥物保守治療患者隨訪12個月內(nèi)的資料。目前正在進行數(shù)據(jù)分析。主要數(shù)據(jù)包括：入組30 d內(nèi)的所有卒中或死亡，12個月內(nèi)的責任病變區(qū)域卒中或死亡、mRS評分變化情況。結(jié)論： 該研究將為介入再通治療非急性期顱內(nèi)椎基底動脈閉塞可行性和有效性提供更多依據(jù)，為后期進行多中心注冊登記研究提供參考。

注冊：美國臨床試驗注冊中心ClinicalTrials.gov，注冊號：NCT01632865

介入再通； 椎基底動脈閉塞； 注冊登記研究

后循環(huán)缺血性卒中約占所有缺血性卒中的20%[1]，其中急性椎基底動脈閉塞患者如未得到及時再通治療，病死率高達90%[2]，少部分患者因側(cè)枝循環(huán)代償良好可成功度過急性期進入非急性期[3]，但部分患者盡管給予強化藥物治療仍易反復(fù)發(fā)作波動性后循環(huán)缺血事件，極易再發(fā)致死性、災(zāi)難性卒中，長期預(yù)后差[4]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腦動脈閉塞再發(fā)卒中的病理生理機制主要是腦組織局部血流動力學障礙，從理論上來說，改善血流動力學可降低再發(fā)卒中的風險，提高患者生存質(zhì)量，改善預(yù)后[5]。目前主要有顱內(nèi)顱外搭橋術(shù)和介入再通術(shù)2種方式，后循環(huán)顱內(nèi)顱外搭橋術(shù)操作難度大，并發(fā)癥發(fā)生率較高[6]。盡管國內(nèi)小樣本研究顯示臨床效果較好[7]，但迄今為止尚沒有大樣本研究證實其有效性；隨著介入器材的發(fā)展，介入再通在治療缺血性腦血管中展現(xiàn)優(yōu)勢，早期小樣本研究發(fā)現(xiàn)介入再通治療非急性期顱內(nèi)椎基底動脈閉塞再通率較高，并發(fā)癥發(fā)生率較低[8-11]，但仍需大樣本試驗驗證其可行性和有效性。本研究旨在通過前瞻性單中心注冊登記研究評估介入再通治療非急性期顱內(nèi)椎基底動脈閉塞的可行性和初步療效。

一、研究設(shè)計

該研究為前瞻性單中心注冊登記研究（美國臨床試驗注冊中心：NCT01632865），計劃入組60例行介入再通治療非急性期顱內(nèi)椎基底動脈閉塞患者，研究流程見圖1。

二、研究假設(shè)

介入再通治療非急性期顱內(nèi)椎基底動脈閉塞是可行的，術(shù)后3個月、6個月、12個月改良的Rankin量表（mRS）評分較術(shù)前不變或降低。

三、研究對象

介入再通納入標準：（1）患者年齡大于30周歲；（2）經(jīng)抗血小板聚集藥或抗凝藥治療后仍有顱內(nèi)椎基底動脈閉塞導(dǎo)致的短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或卒中；（3）閉塞篩選診斷方法包括經(jīng)顱多普勒（TCD）、CT血管成像（CTA）、磁共振血管造影（MRA），但納入前最終的診斷標準為數(shù)字減影血管造影（DSA）；（4）預(yù)計閉塞時間≥24 h，影像學證實或根據(jù)患者病情變化（NIHSS評分增加4分或mRS評分增加1分以上）；（5）病因?qū)W支持動脈硬化，適合支架置入，至少一名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生、神經(jīng)外科醫(yī)生和神經(jīng)介入醫(yī)師評估；（6）患者能夠理解試驗內(nèi)容，簽署知情同意書。

圖1 研究流程圖

介入再通排除標準：（1）病因不明；（2）納入前30 d內(nèi)接受過任何顱內(nèi)外血管內(nèi)球囊擴張、支架置入術(shù)或內(nèi)膜剝脫術(shù)；（3）病變近端或以遠伴發(fā)動脈瘤；（4）顱內(nèi)腫瘤（腦膜瘤除外）或任何顱內(nèi)血管畸形；（5）CT或DSA提示病變嚴重鈣化預(yù)計難以擴張；（6）納入前30 d內(nèi)有腦梗死癥狀，支架置入時或之后有發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化的風險；（7）納入前14 d內(nèi)有出血性卒中病史；（8）入組前15～30 d內(nèi)有與主要觀察指標相關(guān)的出血性卒中；（9）原發(fā)性腦實質(zhì)出血病史；（10）納入前30 d內(nèi)有顱內(nèi)出血病史(腦實質(zhì)內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜下或硬膜外)；（11）未治療的慢性硬膜下血腫，層厚超過5 mm；（12）慢性心房顫動或陣發(fā)性房顫病史，心內(nèi)膜炎、二尖瓣狹窄、心內(nèi)充盈缺損，3月內(nèi)有心肌梗死，左室射血分數(shù)＜0.3；（13）患者有抗血小板聚集藥物治療的禁忌證或過敏史（阿司匹林、噻氯匹定、肝素、局部麻醉或全身麻醉藥過敏）；（14）有對比劑嚴重過敏史；（15）近期有消化道出血病史，難以進行抗血小板聚集藥物治療；（16）活動性出血體質(zhì)或凝血??；活動性消化道潰瘍疾病、既往30 d內(nèi)有全身性出血、血小板計數(shù)＜ 125 ×109/L、血細胞比容＜0.3、血紅蛋白＜10 g/L、國際標準化比值(INR)＞1.5、出血時間超過正常值上限1 min或肝素相關(guān)血小板減少癥增加出血風險、未控制的嚴重高血壓(收縮壓＞180 mmHg或舒張壓＞115 mmHg)、嚴重肝損傷：谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）或谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）超過正常值的3倍、肝硬化和嚴重的腎功能損傷（肌酐＞265.2 μmol/L）；（17）納入前30 d內(nèi)有大手術(shù)史（包括股動脈或主動脈開放手術(shù)史）或納入后擬于90 d 內(nèi)行大手術(shù)；（18）妊娠或備孕期，納入研究后不愿口服避孕藥；（19）合并其他病變，患者預(yù)期生存時間＜1年；（20）患者已被納入其他研究，與本研究相沖突；（21）神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生、神經(jīng)外科醫(yī)生或神經(jīng)介入醫(yī)生考慮其他特殊情況不適合再通手術(shù)。

藥物治療納入分析患者主要包括：（1）未接受抗血小板聚集藥或抗凝藥治療的非急性期顱內(nèi)椎基底動脈閉塞患者；（2）接受抗血小板聚集藥或抗凝藥治療的仍有TIA或卒中發(fā)作的拒絕或不適合介入再通的非急性期顱內(nèi)椎基底動脈閉塞患者；其余納入分析的入組標準和排除標準同介入再通患者。

四、治療方案

1.手術(shù)治療方案

（1）術(shù)前準備：要求操作者既往5年內(nèi)每年至少行介入手術(shù)治療缺血性腦血管病40例以上，術(shù)前至少3 d開始抗血小板聚集準備，氯吡格雷75 mg聯(lián)合拜阿司匹林100 mg，若術(shù)前抗血小板聚集準備不完全，則術(shù)中靜脈泵注鹽酸替羅非班（欣維寧）；術(shù)前2 h靜脈泵注尼莫地平(5 ml/h)；肝腎功能正常者術(shù)前常規(guī)服用阿托伐他汀（20～40 mg/d）。

（2）手術(shù)過程：術(shù)前禁食8 h，但不停用抗血小板聚集藥物，全身麻醉，經(jīng)股動脈穿刺置入6F鞘。6F導(dǎo)引導(dǎo)管超選至椎動脈，造影并建立路徑圖，必要時可經(jīng)頸內(nèi)動脈插管前后循環(huán)同時造影，部分患者可顯示遠端血管。微導(dǎo)管和微導(dǎo)絲相互配合探查通過閉塞段，經(jīng)微導(dǎo)管造影確認導(dǎo)管遠端位于血管腔內(nèi)，并明確遠端分支情況，再交換導(dǎo)絲留置在大腦后動脈P2段，撤出微導(dǎo)管。根據(jù)病變部位、閉塞長度、血管走形及管徑選擇合適的球囊或支架。緩慢擴張或釋放支架，如為長節(jié)段病變可采用多支架成形，由遠及近銜接釋放，造影確認支架全程覆蓋病變段，殘余狹窄＜50%，血流通暢后撤出操作系統(tǒng)。術(shù)后即刻行頭顱CT平掃排除顱內(nèi)出血。根據(jù)心肌梗死溶栓試驗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)分級標準對閉塞遠端術(shù)前術(shù)后血流進行分級，TIMI≥2認為成功再通。

（3）術(shù)后管理：術(shù)后在排除顱內(nèi)出血的前提下可進行低分子肝素抗凝2～3 d；嚴密監(jiān)控血壓3～5 d以防止高灌注綜合征；常規(guī)服用3～6個月的氯吡格雷75 mg+拜阿司匹林100 mg，后改為拜阿司匹林100 mg長期服用，同時控制腦血管病的危險因素。

2.藥物治療方案

入組后給予氯吡格雷75 mg聯(lián)合拜阿司匹林100 mg常規(guī)服用3個月，后改為拜阿司匹林100 mg長期服用，同時控制腦血管病的危險因素。

五、臨床評估及隨訪

臨床評估：分別于入組時、術(shù)后2 d、出院時、入組后第30 d、入組后3個月、入組后6個月、入組后12個月進行臨床評估，使用NIHSS評分評估患者神經(jīng)功能缺失情況，mRS評分評估患者殘疾功能狀況。影像學評估：入組6個月。若一旦有嚴重不良事件發(fā)生立即進行臨床和影像學評估。臨床評估和影像學評估均由非術(shù)者進行（表1）。

六、觀察指標

主要觀察指標：（1）入組12個月內(nèi)的責任病變相關(guān)性卒中事件；（2）入組12個月內(nèi)的責任病變相關(guān)性TIA事件。次要觀察指標：（1）成功再通率；（2）術(shù)后6個月支架再狹窄發(fā)生率；（3）所有與研究相關(guān)嚴重不良事件發(fā)生率；（4）入組時、出院時、入組后3個月、6個月、12個月的mRS改變情況。安全性指標：（1）入組后30 d內(nèi)所有卒中事件；（2）入組后30 d內(nèi)所有死亡事件；（3）入組后30 d內(nèi)所有TIA事件；（4）入組后30 d內(nèi)所有腦實質(zhì)出血事件。

TIA：由于腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血引起的、未伴發(fā)急性梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙，持續(xù)時間不超過24 h。

卒中：由于腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血引起的神經(jīng)功能障礙，持續(xù)時間超過24 h或磁共振顯示有新發(fā)腦梗塞。

支架內(nèi)再狹窄：支架內(nèi)狹窄較支架植入術(shù)后即刻殘余狹窄增加20%，或支架內(nèi)包括狹窄兩端5 mm內(nèi)狹窄度大于70%，即認為發(fā)生支架內(nèi)再狹窄。

表1 術(shù)后隨訪及評估內(nèi)容

嚴重不良事件：（1）導(dǎo)致死亡；（2）危及生命；（3）需要住院或延長住院時間；（4）導(dǎo)致持續(xù)或顯著的殘疾/喪失勞動能力；（5）導(dǎo)致先天異常/出生缺陷；（6）其他醫(yī)學重要事件：雖然不會即刻危及生命、致死或住院，但可能危害患者健康或可能需要醫(yī)療干預(yù)以防止上述后果發(fā)生的任何重要不良事件或藥物不良反應(yīng)。

七、數(shù)據(jù)管理和監(jiān)督

患者所有的臨床及其他相關(guān)資料均如實記錄于臨床試驗病例報告表，該表由專人秘密保管。醫(yī)院倫理委員會負責對試驗過程及數(shù)據(jù)進行監(jiān)督，一旦有不良事件發(fā)生，應(yīng)立即上報委員會，委員會評估后決定試驗是否繼續(xù)進行。

八、數(shù)據(jù)分析

統(tǒng)計分析采用SAS 9.1軟件進行，分析受試者人口統(tǒng)計學和其他基線特征:主要觀察指標、次要觀察指標及不良事件的發(fā)生率。定量指標的描述用均值、標準差、中位數(shù)、最小值、最大值，下四分位數(shù)（Q1），上四分位數(shù)（Q3），分類指標描述各類的例數(shù)及百分比；定量資料的組間比較采用配對t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗，分類數(shù)據(jù)采用卡方檢驗或確切概率法及生存分析，等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗。統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05被認為所檢驗的差別有統(tǒng)計學意義。

九、試驗的組織實施和基金支持

試驗的設(shè)計、組織和實施均由本文作者所在中心完成。試驗經(jīng)費由河南省重點科技攻關(guān)項目（162102310268）及河南省衛(wèi)生科技攻關(guān)項目（201403191）提供。

結(jié)果分析和討論

研究入組開始于2013年4月，預(yù)計到2015年12月60例介入再通患者入組完畢并隨訪12個月，同時收集55例藥物保守治療患者隨訪12個月內(nèi)的資料，主要分析入組30 d內(nèi)的所有卒中或死亡、12個月內(nèi)的責任病變區(qū)域卒中或死亡及mRS評分變化情況。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)介入再通治療非急性期顱內(nèi)椎基底動脈閉塞的技術(shù)可行性，Yu等[12]于2007年首次報道后循環(huán)動脈慢性閉塞介入開通的病例。Dashti等[8]在2010年報道了系列基底動脈亞急性及慢性閉塞介入再通的經(jīng)驗，其共納入9例患者，成功開通8例，術(shù)后4例癥狀穩(wěn)定，3例改善，2例加重。其中4例出現(xiàn)并發(fā)癥且2例死亡，隨訪期間2例出現(xiàn)再狹窄。本中心于2013年報道了21例非急性期顱內(nèi)椎基底動脈閉塞介入再通的情況，是目前報道病例數(shù)目最大的研究，其中椎動脈閉塞12例，累計基底動脈9例，再通成功率為95.2%（20/21），術(shù)后10例患者癥狀穩(wěn)定，9例改善，2例加重。3例出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥[13]。

基于前期的經(jīng)驗和對非急性期閉塞的認識加深，本研究共納入60例介入再通患者和55例藥物保守治療患者，通過分析兩組的一般資料和預(yù)后差異，提出對非急性期顱內(nèi)椎基底動脈閉塞的術(shù)前評估體系，實現(xiàn)精準化個體治療。本試驗是國際上第一個非急性期顱內(nèi)椎基底動脈閉塞單中心注冊登記研究，為介入再通治療的可行性和有效性提供更多的依據(jù)，對指導(dǎo)下一步制定最佳治療方案提供重要支持。

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Registry study of the recanalization and stenting for non-acute intracranial vertebrobasilar artery occlusion

Chang Kaitao1, Li Tianxiao1, He Yingkun1, Wang Ziliang1, Zhu Liangfu1, Xue Jiangyu1, Bai Weixing1, Feng Guang1, Feng Zhouqin1, Han Bingsha1, Wang Meiyun2, Bai Yan2, Xu Zhiwei3, Zhao Jingge3, Tian Yongmei4, Zhao Xiaojuan5, Li Zhenzhen1.1Interventional Department of Zhengzhou University People’s Hospital, Cerebrovascular Center of Henan Provincial People’s Hospital;2Radiology Department of Zhengzhou University People’s Hospital;3The Center for Scientif i c Research of Zhengzhou University People’s Hospital;4College of Public Health of Zhengzhou University;5Ultrasound Department of Zhengzhou University People's Hospital, Zhengzhou 450003,China

He Yingkun, Email:heyingkun@126.com; Li Tianxiao, Email:litianxiao@vip.163.com

Objective:To evaluate the safety and efficiency of the recanalization and stenting for intracranial non-acute vertebrobasilar artery occlusion.Methods:60 cases of non-acute vertebrobasilar artery occlusion were collected for this study with a focus on: (1) stroke occurrence in the same territory within 12 months of enrollment, (2) TIA (transient ischemic attack) occurrence in the same territory within 12 months of enrollment. This study is also concerned about: (1) the rate of successful recanalization; (2) the percentage of patients with any in-stent stenosis within 6 months of recanalization; (3) the occurrence rate of all severe adverse events associated with the procedure; (4) the changes from baseline in mRS (modif i ed Rankin scale) on admission and discharge, and as well as 3 months, 6 months and 12 months of this enrollment. Safety indexes: (1) stroke in any territory within 30 days of enrollment; (2) death from any cause within 30 days of enrollment; (3) TIA in any territory within 30 days of enrollment; (4) intracranial hemorrhage within 30 days of enrollment.Results:The enrollment began in April 2013,sixty patients with recanalization and fi fty-f i ve patients with conservative treatment were recruited by December 2015. These patients were followed up for at least 12 months. Relative data are being analyzed, which include, stroke or death within 30 days of enrollment, stroke in the same territory or death within 12 months of enrollment, the changes from baseline in mRS within 12 months of enrollment.Conclusions:This study provides solid and feasible evidence for application of interventional recanalization in the treatment of non-acute vertebrobasilar occlusion, and may serve as a reference for later multi-center registration.

Recanalization; Vertebrobasilar artery occlusion; Registry study

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2017.01.008

國家自然科學基金（81601583）、河南省重點科技攻關(guān)項目（162102310268）、河南省衛(wèi)生科技攻關(guān)項目（201403191）

450003 鄭州大學人民醫(yī)院介入科，河南省人民醫(yī)院高級卒中中心1；450003 鄭州大學人民醫(yī)院放射科2；450003 鄭州大學人民醫(yī)院科研服務(wù)中心3；450003 鄭州大學公共衛(wèi)生學院4；450003 鄭州大學人民醫(yī)院超聲科5

賀迎坤，Email:heyingkun@126.com;李天曉，Email:dr.litianxiao@vip.163.com