傳統(tǒng)阿片類藥物，包括嗎啡、強(qiáng)力合成藥物芬太尼以及牙醫(yī)給你的維柯丁，都通過與神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體結(jié)合而起作用。這些受體有3種，分別是μ受體、δ受體和κ受體。阿片類藥物作用于μ受體，藥物激活一大串細(xì)胞信號(hào)，這些信號(hào)引發(fā)藥物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。用神經(jīng)科學(xué)的術(shù)語來說，阿片類藥物是μ受體誘導(dǎo)劑而非拮抗劑，后者與受體結(jié)合并阻斷受體，阻止細(xì)胞信號(hào)。當(dāng)一種阿片類藥物與μ受體結(jié)合時(shí)，藥物會(huì)調(diào)低傳導(dǎo)疼痛的神經(jīng)數(shù)量。這當(dāng)然就是我們想要的鎮(zhèn)痛效果。

不幸的是，阿片類藥物還會(huì)釋放神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺，多巴胺引起欣快感，從而造成上癮。阿片類藥物還會(huì)全面抑制神經(jīng)細(xì)胞激發(fā)，其中包括大腦中呼吸調(diào)節(jié)部位的神經(jīng)細(xì)胞激發(fā)，而這可能會(huì)很危險(xiǎn)。攝入過多阿片類藥物，你就可能停止呼吸而死亡。據(jù)估計(jì)，每天有91名美國人死于阿片類藥物過量。這類藥物的副作用會(huì)持續(xù)，引起便秘、惡心和耐受度迅速升高，即需要越來越高的劑量才能達(dá)到原來低劑量的鎮(zhèn)痛效果。

人體的各種疼痛

長期以來，科學(xué)家曾以為這是一攬子交易。也就是說，為了鎮(zhèn)痛，就必須接受鎮(zhèn)痛藥物的副作用，因?yàn)檫@些副作用是μ阿片受體信號(hào)作用的結(jié)果。好在女科學(xué)家博恩的出現(xiàn)，她為一門鎮(zhèn)痛新學(xué)科奠定了基礎(chǔ)。1999年，博恩是美國杜克大學(xué)一家實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員。當(dāng)時(shí)，她研究的是阿片類受體對(duì)實(shí)驗(yàn)鼠的作用。這是一項(xiàng)基礎(chǔ)研究，并不是作為研發(fā)新鎮(zhèn)痛藥物計(jì)劃的一部分而進(jìn)行的，而是一種著眼于預(yù)算削減、為科學(xué)而科學(xué)的一項(xiàng)研究。從20世紀(jì)80年代起，美國很多政治家一直在說：“對(duì)老鼠采取熱板法（一種醫(yī)學(xué)研究方法），（對(duì)人）能有什么用？”如今是美國佛羅里達(dá)州斯庫里普斯研究院藥物學(xué)家的博恩說：“好吧，這（指政治家的質(zhì)疑）正好幫了忙?！蹦敲矗@個(gè)忙是怎么幫的呢？

當(dāng)時(shí)科學(xué)家已經(jīng)知道，有兩種蛋白質(zhì)參與阿片受體的信號(hào)作用：G蛋白和β抑制蛋白。為了探索β抑制蛋白的作用，博恩采用了一組β抑制蛋白被“敲除”的實(shí)驗(yàn)鼠。也就是說，這些實(shí)驗(yàn)鼠經(jīng)過基因改造，其體內(nèi)不包含β抑制蛋白。博恩對(duì)這些實(shí)驗(yàn)鼠和對(duì)照組的常規(guī)實(shí)驗(yàn)鼠都注射嗎啡。既然科學(xué)家熟知實(shí)驗(yàn)鼠會(huì)對(duì)嗎啡做出什么樣的反應(yīng)，那么，被敲除β抑制蛋白的實(shí)驗(yàn)鼠所表現(xiàn)出的與常規(guī)實(shí)驗(yàn)鼠不同的任何反應(yīng)，都將對(duì)β抑制蛋白的作用提供線索。

被給予嗎啡的常規(guī)實(shí)驗(yàn)鼠，一般都會(huì)明顯興奮地跑來跑去。而被敲除β抑制蛋白的實(shí)驗(yàn)鼠則不同。這兩者之間的區(qū)別，就連6歲小孩也一眼能看出。稍后的研究，顯示出更多有希望的跡象：被敲除β抑制蛋白的實(shí)驗(yàn)鼠，在被給予嗎啡后更少出現(xiàn)便秘和呼吸抑制，而且嗎啡的鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)。

突然間，阿片類藥物的雙刃劍假設(shè)看來就不一定是正確的了。如此看來，阿片類藥物的效應(yīng)并非必須是一攬子交易——你可以收獲想要的效應(yīng)，擯棄不想要的效應(yīng)。換句話說，在缺少β抑制蛋白的情況下，嗎啡是一種更好的藥物。

博恩解釋說，這項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)意味著，阿片受體并不是“開/閉”開關(guān)，并不是把鑰匙插進(jìn)去就能打開鎖。阿片受體就像是一扇可通向兩條路徑的雙閘花園門，這兩條路徑分別是G蛋白路徑和β抑制蛋白路徑。使用嗎啡打開門鎖，開啟的一扇旋轉(zhuǎn)門通向兩條路徑。改變這扇門，讓?duì)乱种频鞍滓粋?cè)關(guān)閉，就像被敲除β抑制蛋白的實(shí)驗(yàn)鼠那樣，就能只打開G蛋白路徑，收獲嗎啡的主要益處，產(chǎn)生更少的副作用。

但博恩指出，實(shí)際情況也許并非總是這么簡單明了：在每個(gè)受體，副作用和正作用都會(huì)截然分成β抑制蛋白和G蛋白信號(hào)通道。盡管如此，仍需弄懂這些基本機(jī)制，也就是必須進(jìn)行基礎(chǔ)研究，真正了解相關(guān)的生理學(xué)。

問題在于，你并不能改變?nèi)梭w自身的μ受體這扇門——這需要在一個(gè)人出生之前就進(jìn)行基因改造。因此，你需要的是一套不同的鑰匙：新藥，即G蛋白傾向性誘導(dǎo)劑。G蛋白傾向性誘導(dǎo)劑只會(huì)開啟G蛋白通道的門，副作用通道的門則被牢牢鎖上。2004年，博恩開始尋找這套鑰匙。2008年，她開始與特里韋納的科學(xué)家聯(lián)手。后者把這種合作視為一條藥物研發(fā)途徑，前者則把它視為一條學(xué)術(shù)研究之路。兩者都在其中看到了某種希望。