安 悅, 周冬雪, 王 寧, 呂成偉

(遼寧師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,遼寧 大連 116029)

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3-甲基-5-羥基-1-取代-1H-吡唑的合成及其光譜性質(zhì)

安 悅, 周冬雪, 王 寧, 呂成偉

(遼寧師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,遼寧 大連 116029)

以取代羧酸和氨基硫脲為初始原料,經(jīng)多步反應(yīng)合成中間體2-肼基-5-取代-1,3,4-噻二唑,再將其與乙酰乙酸乙酯反應(yīng),設(shè)計合成9個含l,3,4-噻二唑取代基的3-甲基-5-羥基-1-取代-1H-吡唑類化合物(4a～4i),其中，8個為新化合物.借助IR、NMR、元素分析等技術(shù)手段對所合成化合物的結(jié)構(gòu)進行了表征.運用高斯程序?qū)?種化合物中可能存在的異構(gòu)體的能量進行了理論計算.計算結(jié)果表明:化合物以烯醇式結(jié)構(gòu)存在時的能量最低,穩(wěn)定性最好.此外,通過紫外光譜測試討論了烯醇式與酮式的互變異構(gòu)現(xiàn)象及其影響因素.通過熒光光譜測試,發(fā)現(xiàn)化合物4c的熒光強度最強,將其對金屬陽離子做離子識別篩選實驗,其對Cu2+有選擇性識別作用.將化合物4c作為Cu2+熒光猝滅型探針,不受其他常見的陽離子干擾,對Cu2+具有較高的選擇性響應(yīng).

羥基吡唑;烯醇式互變;合成;熒光探針;Cu2+

隨著雜環(huán)化合物的發(fā)展,吡唑類衍生物因具有較強的藥理活性備受關(guān)注,出現(xiàn)在大量的藥劑和天然產(chǎn)物中,如吡唑類藥物塞來昔布(COX-2抑制劑)和吡唑呋喃菌素等.羥基吡唑因自身的結(jié)構(gòu)特點,具有廣泛的生物活性和較強的配位能力,因此一直受到人們的青睞,其中，以5-羥基吡唑為骨架的化合物在醫(yī)藥、配位、熒光等領(lǐng)域更得到了廣泛的應(yīng)用[1-3].在醫(yī)藥方面,此類化合物具有重要的生物活性,如抗朊病毒抗炎抗菌活性,拮抗胰高血糖素受體的作用等[4-5].在配位方面,由于含有N、O雜原子,可作為有機配體.在熒光方面,通過分子熒光技術(shù),可以作為分子識別的重要手段[6].銅是生命系統(tǒng)中重要的微量元素和必需的營養(yǎng)素,毒性很小,銅的缺乏可導(dǎo)致生長和代謝的紊亂[7],其在細(xì)胞中平衡的改變會導(dǎo)致抑制神經(jīng)性疾病的發(fā)生,如Menkes綜合征、家族遺傳性脊側(cè)索硬化、Alzheimers病和Prion病等[8].由于銅對生命活動的重要性,其在細(xì)胞中的分布受到嚴(yán)格的控制,因此檢測Cu2+,尤其是在生命活動過程中的作用具有重要意義[9].因此,本文比較詳細(xì)地探討了化合物4c對Cu2+的快速選擇和識別作用.

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

X-5型熔點測定儀(北京泰克儀器有限公司);TENSOR-27傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片,瑞士Bruker 公司);Bruker Avance-500Mz型核磁共振儀(瑞士Bruker公司),DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo);Vario Elcube CHNS/O元素分析儀;UV-240紫外光譜儀(日本島津公司);HITACHI F-7000熒光光譜儀(日本日立公司).所用試劑均為分析純,中間體1～3按文獻[10]方法制備.

1.2 目標(biāo)化合物4a～4i的合成：以目標(biāo)化合物4a為例

合成路線如圖1.

圖1 目標(biāo)化合物的合成路線Fig.1 Target compounds synthesis routes

向兩口反應(yīng)瓶中,分別加入5.76 g(0.03 mol)5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-肼與4.55 g(0.035 mol)乙酰乙酸乙酯,于95 ℃加熱10 min,然后再緩慢加入2 mL冰醋酸,待有大量固體析出,TLC監(jiān)測,反應(yīng)物消失,反應(yīng)完畢后,冷卻至室溫,減壓抽濾,將所得粗產(chǎn)物用無水乙醇重結(jié)晶,得到淡黃色針狀化合物4a,產(chǎn)率66.3%.同樣方法制得化合物4b～4i.

相關(guān)測試數(shù)據(jù)如下:

3-甲基-5-羥基-1-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑(4a):淡黃色針狀晶體,收率:66.3%,m.p.239～241 ℃(文獻值[11]:241 ℃).1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)δ:12.93(s,1H,OH),7.92(m,2H,Ph),7.40(m,1H,Ph),7.52(m,2H,Ph),5.33(s,1H,Pyrazole),2.25(s,3H,CH3);13C NMR (125 MHz,DMSO-d6)δ:160.54,131.35,129.65,128.85,128.04,113.67,110.64,97.45,57.10,13.57;IR(KBr)ν/cm-1:3 115,3 020,2 856,2 711,1 634,1 556,1 462,1 395,1 348,1 255,1 182,970,778,690,685.Anal.calcd.for C12H10N4OS:C 55.80,H 3.90,N 21.69;Found:C 55.75,H 3.86,N 21.65.

3-甲基-5-羥基-1-(5-4-甲基苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑(4b):黃色粉末狀固體,收率:64.5%,m.p.258～260 ℃;1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)δ:12.91(s,1H,OH),7.87(d,2H,J=8.0 Hz,Ph),7.36(d,2H,J=8.0 Hz,Ph),5.32(s,1H,Pyrazole),2.41(s,3H,CH3),2.24(s,3H,CH3);13C NMR(125 MHz,DMSO-d6)δ:161.80,157.79,154.96,131.35,128.85,124.04,113.67,111.96,91.45,57.10,12.87;IR(KBr)ν/cm-1:3 446,3 147,2 908,2 887,2 853,1 646,1 567,1 477,1 397,1 353,1 252,1 187,958,789,734,669.Anal.calcd.for C13H12N4OS:C 57.34,H 4.44,N 20.57;Found:C 55.30,H 4.41,N 20.54.

3-甲基-5-羥基-1-(5-4-氯苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑(4c):淺黃色針狀晶體,收率:70.5%,m.p.271～273 ℃;1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)δ:12.89(s,1H,OH),8.06(d,2H,J=8.6 Hz,Ph),7.61(d,2H,J=8.6 Hz,Ph),5.33(s,1H,Pyrazole),2.26(s,3H,CH3);13C NMR(125 MHz,DMSO-d6)δ:161.80,154.96,131.35,128.85,124.04,113.67,111.96,91.45,57.10,12.87;IR(KBr)ν/cm-1:3 448,3 113,2 912,2 845,2 726,1 632,1 550,1 468,1 386,1 237,1 170,969,783,672.Anal.calcd.for C12H9N4OSCl:C 49.23,H 3.10,N 19.14;Found:C 49.20,H 3.06,N 19.11.

3-甲基-5-羥基-1-(5-4-氟苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑(4d):黃色針狀晶體,收率:68.5%,m.p.271.3～273.4 ℃;1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)δ:12.94(s,1H,OH),8.06(d,J=10.0 Hz,2H,Ph),7.41(d,J=10.0 Hz,2H,Ph),5.33(s,1H,Pyrazole),2.26(s,3H,CH3);13C NMR(125 MHz, DMSO-d6)δ:162.10,144.79,134.96,131.35,128.85,113.67,111.75,91.45,57.10,12.87;IR(KBr)ν/cm-1:3 423,3 000,2 813,1 651,1 547,1 445,125,1164,1061,1033,901,799,733.Anal.calcd.for C12H9N4OSF:C 52.17,H 3.28,N 20.28;Found:C 52.14,H 3.24,N 20.23.

3-甲基-5-羥基-1-(5-2-氟苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑(4e):土黃色針狀晶體,收率:60.8%,m.p.244～246 ℃;1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)δ:12.94(s,1H,OH),8.23(m,1H,Ph),7.63(dd,J=7.33 Hz,J=6.55 Hz ,1H,Ph),7.48(m,1H,Ph),7.41(m,1H,Ph),5.32(s,1H,Pyrazole),2.26(s,3H,CH3);13C NMR(125 MHz,DMSO-d6)δ:163.36,158.10,154.57,143.79,134.86,130.39,129.85,124.57,113.55,92.35,57.10,12.87;IR(KBr)ν/cm-1:3 429,3 110,3 015,2 850,2 338,1 638,1 543,1 508,1 465,1 360,1 093,971,763,677.Anal.calcd.for C12H9N4OSF:C 52.17,H 3.28,N 20.28;Found:C 52.14,H 3.24,N 20.23.

3-甲基-5-羥基-1-(5-4-甲氧基苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑(4f):白色針狀晶體,收率:57.5%,m.p.259～260 ℃;1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)δ:12.87(s,1H,OH),7.92(d,J=8.8Hz,2H,Ph),7.09(d,J=8.6 Hz,2H,Ph),5.31(s,1H,Pyrazole),3.84(s,3H,OCH3),2.25(s,3H,CH3);13C NMR (125 MHz,DMSO-d6)δ:163.60,160.53,144.53,133.56,128.35,127.43,115.35,111.76,91.45,57.10,12.87;IR (KBr) ν/cm-1:3 441,3 029,2 842,2 720,1 632,1 558,1 474,1 277,1 164,1 052,911,780,677.Anal.calcd.for C13H12N4O2S:C 54.15,H 4.20,N 19.43;Found:C 54.13,H 4.18,N 19.41.

3-甲基-5-羥基-1-(苯乙烯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑(4g):黃色粉末狀固體,收率:69.7%,m.p.249～251 ℃;1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)δ:12.95(s,1H,OH),7.73(d,J=7.6 Hz,2H,Ph),7.51(d,J=7.4 Hz,2H,Ph),7.42(m,1H,Ph),7.38(d,J=6.8 Hz,1H,CH),7.36(d,J=6.8,1H,CH),5.33(s,1H,Pyrazole),2.23(s,3H,CH3);13C NMR(125 MHz,DMSO-d6)δ:156.62,146.73,134.76,133.56,130.85,127,93,125.75,111.76,106.78,101.68,91.45,14.27;IR(KBr)ν/cm-1:3 423,3 000,2 860,2 776,1 623,1 548,1 454,1 360,1 183,948,807,752,658.Anal.calcd.for C14H12N4OS:C 59.14,H 4.25,N 19.70;Found:C 59.10,H 4.23,N 19.68.

3-甲基-5-羥基-1-(5-3-氯-4-甲氧基苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑(4h):無色針狀固體,收率:67.5%,m.p.249～251 ℃;1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)δ:12.99(s,1H,OH),8.05(s,1H,Ph),7.92(d,J=7.4 Hz,1H,Ph),7.31(d,J=7.4 Hz,1H,Ph),5.33(s,1H,Pyrazole),3.95(s,3H,OCH3),2.25(s,3H,CH3);13C NMR(125 MHz,DMSO-d6)δ:162.72,156.53,144.66,136.46,130.85,128,73,127.63,118.59,106.78,101.54,91.35,54.67,14.25;IR(KBr)ν/cm-1:3 450,3 010,2 916,2 851,2 757,2 354,1 632,1 567,1 454,1 277,1 173,1 014,799.Anal.calcd.for C13H11N4O2SCl:C 48.37,H 3.44,N 17.36;Found:C 48.34,H 3.41,N 17.34.

3-甲基-5-羥基-1-(5-3-溴-4-甲氧基苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑(4i):橘黃色針狀固體,收率:61.7%,m.p.229～231 ℃;1H NMR(DMSO-d6,500 MHz)δ:12.95(s,1H,OH),8.15(d,J=7.6 Hz,1H,Ph),7.96(d,J=7.6 Hz,1H,Ph),7.25(s,1H,Ph),5.32(s,1H,Pyrazole),3.94(s,3H,OCH3),2.25(s,3H,CH3);13C NMR(125 MHz,DMSO-d6)δ:165.67,155.63,144.76,135.46,130.76,127.63,127.25,119.80,108.68,101.54,91.45,54.87,14.27;IR(KBr)ν/cm-1:3 413,2 982,2 842,2 354,1 623,1 558,1 454,1 277,1 200,1 052,892,799,658.Anal.calcd.for C13H11N4O2SBr:C 42.52,H 3.03,N 15.26;Found:C 42.50,H 3.00,N 15.24.

2 結(jié)果與討論

2.1 理論計算[12]

5-羥基吡唑與吡唑啉酮為互變異構(gòu)體.利用Gauss View軟件,得到化合物4c的結(jié)構(gòu)模型,采用HF方法,3-21G基組,通過使用Gaussian 09W軟件對其中2種異構(gòu)形式的能量進行計算,結(jié)果如圖2.化合物4a～4i都有2種可能的互變異構(gòu)形式A與B,由計算結(jié)果可以看出,烯醇式的能量較低,可穩(wěn)定存在.這一結(jié)論與紅外、核磁氫譜、核磁碳譜等數(shù)據(jù)是一致的.

圖2 互變異構(gòu)體的構(gòu)象及最低能量值Fig.2 The conformational and lowest energy values of tautomers

2.2 紫外光譜

2.2.1 化合物4a～4i紫外吸收特征 以二甲基亞砜為溶劑,將化合物配成濃度為1×10-5mol·L-1的溶液,在260～450 nm范圍內(nèi)測定紫外光譜,結(jié)果如圖3所示.從圖3可以看出,化合物4a～4i在260～350 nm的紫外區(qū)均產(chǎn)生2條強吸收帶,290 nm處的紫外吸收主要是由于吡唑環(huán)上的π→π*躍遷所致,320 nm處的紫外吸收主要是由于吡唑環(huán)上的n→π*躍遷所致.9個化合物相比,化合物4g的紫外吸收峰發(fā)生明顯的紅移現(xiàn)象,這是由于4g化合物結(jié)構(gòu)中苯環(huán)與噻二唑環(huán)間通過碳碳雙鍵連接,共軛程度大,使其最大波長向長波方向移動.其他化合物的紫外吸收峰位置大致相近,這是由于這些化合物結(jié)構(gòu)相似,只有苯環(huán)上的取代基不同,因此影響較小,紫外吸收峰位置無明顯變化.

圖3 化合物4a～4i紫外吸收光譜Fig.3 Compounds 4a～4i UV absorption spectra

2.2.2 pH對紫外吸收的影響 向濃度為1×10-5mol·L-1的4a～4i溶液中加入10 μL,1 mol·L-1的NaOH溶液(pH=9),最大吸收波長均發(fā)生了藍移,紫外光譜如圖4所示.以化合物4b為例,當(dāng)向其中加入10 μL,1 mol·L-1的鹽酸(pH=2.7),最大吸收波長沒有變化.其主要原因是在堿性條件下,化合物以酮式結(jié)構(gòu)存在; 而在酸性條件下,化合物以烯醇式結(jié)構(gòu)存在.

2.2.3 光照對紫外吸收的影響 在室溫下通過日光燈照射,裸眼即可觀察到溶液顏色由無色變?yōu)辄S色.如圖5所示,隨光照時間的延長,最大吸收波長發(fā)生藍移現(xiàn)象,這是由于吡唑環(huán)上的羥基在空氣中被氧化,轉(zhuǎn)變?yōu)橥浇Y(jié)構(gòu),同時也證明了在溶液中,化合物主要以烯醇式存在,與理論計算,紅外,核磁等表征均相符.

圖4 化合物4b加酸和加堿的紫外吸收光譜Fig.4 The UV absorption spectra of compound 4b with acid and base addition

圖5 光照對化合物4b紫外吸收光譜的影響Fig.5 The effect of light on the absorption spectra of compound 4b

2.3 熒光光譜分析

2.3.1 化合物4a～4i熒光性質(zhì) 配制濃度為1×10-5mol·L-1的化合物4a～4i的溶液,以320 nm波長光激發(fā),狹縫寬度為5 nm/5 nm,電壓為500 V測試,在370～410 nm出現(xiàn)最大發(fā)射峰,與其他化合物相比,4c的熒光強度較強,這是由于苯環(huán)上連的氯原子電負(fù)性大,具有較強的吸電子作用,吡唑環(huán)上連有羥基和甲基等供電子基團,增大了電子轉(zhuǎn)移程度,使熒光強度較強.

2.3.2 化合物4c對各金屬離子的選擇性熒光識別 由于化合物4c的熒光強度較強,配制濃度為1×10-5mol·L-1的4c的二甲基亞砜溶液,分別加入15 μL,10 mmol·L-1的K+、Na+、Ni2+、Pb2+、Al3+、Cr3+、Mn2+、Cu2+、Fe2+、Co2+、Hg2+、Cd2+、Zn2 +、Ag+、Ba2+、Fe3+等金屬陽離子的溶液,分析其熒光光譜的變化情況.實驗結(jié)果表明:Cu2+能引起4c明顯的熒光猝滅,其他金屬離子對其影響很小，甚至沒有影響,如圖6.因此可以得出結(jié)論:化合物4c能夠選擇性地識別Cu2+,可作為Cu2+的熒光猝滅型探針.

2.3.3 Cu2+對探針分子4c的熒光滴定試驗 圖7為探針分子4c的1.0×10-5mol·L-1的二甲基亞砜溶液,隨著Cu2+濃度的增加,探針分子的熒光強度逐漸減弱,當(dāng)Cu2+的濃度為5.4×10-5mol·L-1時,熒光強度不再發(fā)生變化,即達到飽和濃度.

圖6 化合物4c(1×10-5mol·L-1)對各種金屬離子的熒光響應(yīng)Fig.6 Fluorescence response of compound 4c(1×10-5mol·L-1) to various metal ions

圖7 在4c中加入不同濃度Cu2+的熒光變化曲線插圖:Cu2+滴定4c的熒光變化情況Fig.7 The fluorescence curves of Cu2+ at different concentrations were added to 4c Inset:The variations of fluorescence intensity of Cu2+ titration 4c

2.3.4 探針4c與Cu2+的絡(luò)合研究 為了確定探針分子4c與金屬離子之間的絡(luò)合比,繪制了探針4c和Cu2+的絡(luò)合曲線,利用Job’s Plot方法[13],按照總濃度為2.0×10-5mol·L-1,濃度比分別為1∶9、2∶8、3∶7、4∶6、5∶5、6∶4、7∶3、8∶2和9∶1的比例,配制一系列4c與Cu2+的混合溶液.從圖8曲線可以清楚地看出,當(dāng)Cu2+的摩爾分?jǐn)?shù)是0.5時,紫外吸收峰出現(xiàn)交叉點,表明探針化合物4c與Cu2+絡(luò)合比為1∶1.

2.3.5 競爭性研究 為了考察其他金屬離子對Cu2+干擾,在4c的二甲基亞砜溶液中加入等體積的，濃度為5.4×10-3mol/L的其他金屬離子,再分別加入Cu2+后,其熒光強度的變化如圖9所示.從圖9可以看出,在其他干擾離子存在時,探針4c對Cu2+的熒光強度基本保持不變.實驗結(jié)果證明探針4c對Cu2+的抗干擾能力較強,是一個有著高選擇性的熒光猝滅型探針.

圖8 4c-Cu2+的Job’s plot曲線圖(化合物總濃度為2.0×10-5 mol·L-1)Fig.8 Job’s plot of 4c-Cu2+ (Total concentration is 2.0×10-5 mol·L-1)

圖9 其他金屬離子對4c-Cu2+識別的干擾實驗Fig.9 Interference experiment of the other metal ions on 4c-Cu2+

2.3.6 猝滅機理 據(jù)文獻[14]報道,如果羥基吡唑環(huán)上的5位沒有羥基,就不能識別Cu2+,而且對其他金屬離子也沒有響應(yīng),因此可以推測:羥基吡唑上的O原子、噻二唑環(huán)上的N原子都有可能參與了Cu2+的絡(luò)合作用,從而對其進行有效識別,Cu2+的加入會導(dǎo)致吡唑環(huán)上電子或者能量從激發(fā)態(tài)的4c上轉(zhuǎn)移到金屬離子Cu2+,導(dǎo)致其熒光猝滅.

3 結(jié) 論

設(shè)計合成9個含l,3,4-噻二唑取代基的3-甲基-5-羥基-1-取代-1H-吡唑類化合物,通過紅外、核磁氫譜、碳譜及對異構(gòu)體能量的理論計算,證明此類化合物以烯醇式形式穩(wěn)定存在,并測定了其紫外光譜和熒光光譜.熒光光譜測試表明：合成的3-甲基-5-羥基-1-取代-1H-吡唑類化合物均發(fā)射紫色熒光,由于化合物4c的熒光強度較強,研究了其對常見金屬陽離子的選擇性識別作用.發(fā)現(xiàn)化合物4c可作為Cu2+熒光猝滅型探針,受常見的陽離子干擾較小,對Cu2+有較高的選擇性.研究結(jié)果為進一步對該類化合物可作為性能優(yōu)越的Cu2+熒光探針提供參考.

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Synthesis and spectral properties of 3-methyl-5-hydroxy-1-substituted-1H-pyrazole

ANYue，ZHOUDongxue，WANGNing，LüChengwei

(School of Chemistry and Chemical Engineering, Liaoning Normal University, Dalian 116029, Chian)

The intermediate 2-hydrazino-5-substituted-1,3,4-thiadiazole was synthesized by a series of reactions with carboxylic acid and thiosemicarbazone as raw materials,and then reacted with ethyl acetoacetate,3-methyl-5-hydroxy-1-substituted-1H-pyrazole compounds (4a～4i) were synthesized of nine compounds containing the substituent with 1,3,4-thiadiazole,eight of them were new compounds.The structures of all the compounds were confirmed by means of infrared spectrum,NMR and elemental analysis.The energies of the isomers in the nine compounds were calculated by Gaussian program.The calculated results show that the compounds in the enol structure of the lowest energy,it can be stable existence.In addition,the isomerization phenomena of enol and keto forms and their affect factors were discussed by UV spectroscopy.By using fluorescence spectroscopy,these results suggest that compound 4c had the significant increase of the fluorescence intensity then, in the ion selective screening experiment of metal cations, it was found that it had selective recognition of Cu2+.The probe 4c was used as a Cu2+fluorescence quenching probe,and found that other common cationic did not induce obvious fluorescence change,indicating the high selectivity of the probe 4c to Cu2+.

hydroxypyrazole;enol-type interconversion;synthesis;fluorescence probe;copper ions

2016-11-15

國家自然科學(xué)基金資助項目(21403100);遼寧省教育廳科學(xué)技術(shù)研究一般項目(L2014421)

安悅(1963-),女,遼寧興城人,遼寧師范大學(xué)教授,碩士.E-mail：anyue_11@163.com

1000-1735(2017)02-0215-07

10.11679/lsxblk2017020215

O626.25

A