董海秋，董梅，任法新

冠心病研究

絕經后內源性雌激素水平與急性ST段抬高型心肌梗死患者心肌再灌注后無復流的關系

董海秋，董梅，任法新

目的：探討絕經后內源性雌激素水平與急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者心肌再灌注后無復流的關系。

方法：共納入絕經后女性STEMI行急診經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者100例，根據心肌再灌注后有無復流發(fā)生分為復流組77例和無復流組23例。心肌無復流定義為心肌再灌注后心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）血流≤2級或TIMI血流3級且心肌呈色分級（MBG）≤2級。所有患者均術前抽血檢測內源性性激素水平。Logistic 回歸分析內源性性激素水平與心肌再灌注后無復流之間的關系。

結果:與復流組相比，無復流組雌酮、雌二醇和高敏C-反應蛋白（hs-CRP）水平明顯升高（P＜0.05），而性激素結合球蛋白 （SHBG）水平則降低（P＜0.05）。單因素分析結果提示病灶長度、血栓負荷評分≥4分、雌酮、雌二醇和hs-CRP水平與心肌再灌注后無復流發(fā)生呈正相關 （P＜0.05）。進一步的多因素Logistic回歸分析表明血栓負荷評分≥4分（OR=4.994, 95%CI：1.987～10.518，P=0.035）和雌二醇水平（OR=4.091, 95%CI：1.105～8.582，P=0.046）是心肌再灌注后無復流發(fā)生的獨立危險因素。

結論:在絕經后女性STEMI患者中，高水平內源性雌二醇和心肌再灌注后無復流的發(fā)生呈正相關，提示內源性雌二醇可能是心肌再灌注后無復流發(fā)生的獨立危險因素。

心肌梗死；雌激素類；無復流

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:552.)

急性心肌梗死（AMI）是由冠狀動脈（冠脈）粥樣硬化和繼發(fā)性血栓形成阻礙冠脈血流所致，可并發(fā)心律失常、休克或心力衰竭。傳統(tǒng)觀念認為雌激素對心血管系統(tǒng)具有保護作用[1]。新近有研究發(fā)現，與男性相比，AMI女性患者的臨床預后更差[2]，而且激素替代治療（HRT）的研究結果同樣質疑雌激素的心血管保護作用[3]。

心肌無復流是指病變冠脈雖經造影證實未見機械性阻塞造成的血管閉塞，但仍存在心肌灌注不良的現象[4]。無復流與患者預后直接相關，無復流是心室重構、惡性心律失常、心功能恢復障礙及心肌梗死急性期高死亡率的預測指標[5]。我們既往研究已證實：對于絕經后女性而言，內源性高雌激素水平是AMI發(fā)生的獨立危險因素[6]。本研究探討內源性雌激素水平與絕經后女性急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者心肌再灌注后無復流之間的關系。

1 資料與方法

本研究納入于2014-07至2015-07期間在我院就診的絕經后女性STEMI患者100例，根據心肌再灌注后有無復流發(fā)生分復流組77例和無復流組23例。納入標準：持續(xù)性胸痛（＞30 min），且對硝酸甘油反應差；12導聯標準心電圖示兩個或兩個以上相鄰導聯ST段抬高≥0.2 mV；肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）或相對指數≥正常值上限2倍；發(fā)病12 h內行急診經皮冠狀動脈介入治療（PCI）。入選患者均為初次診斷的STEMI，成功行PCI。所有試驗對象在血標本收集前均無激素治療史，無AMI和心力衰竭病史，并排除患有內分泌相關性疾病或正在服用影響性激素水平藥物的對象。

所有的冠脈造影診斷使用6F動脈鞘管（Cordis公司）通過右股動脈或橈動脈路徑。所有入選患者術前均給予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg雙聯抗血小板聚集治療，靜脈給予普通肝素5000 IU，必要時給予糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑。術者根據病變情況決定是否應用抽吸導管抽吸血栓。病變允許，直接置入支架或者球囊擴張后再置入支架。

冠心病的冠脈造影評價應用QCA系統(tǒng)。采用心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）血流分級[7]、校正的TIMI計幀數（cTFC）[8]和心肌呈色分級（MBG）[9]評估冠脈血流。心肌無復流定義為心肌再灌注后TIMI血流≤2級或TIMI血流3級且MBG≤2級[10]。2名術者分別對造影結果進行分析，如對結果分析不一致，則協商解決。

所有研究對象均在入院即刻抽血，采集5 ml靜脈血并立即離心。所有血清標本置于-80℃冰箱儲存。血清標本由我院臨床檢驗室檢測。血清雌二醇、睪酮、C肽、性激素結合球蛋白（SHBG）水平通過化學發(fā)光分析法檢測，而胰島素、雌酮、雄烯二醇水平利用放射免疫法檢測。

統(tǒng)計學分析：所有數據均以SAS9.13軟件包進行統(tǒng)計學分析。兩組間計量資料比較采用t檢驗，計數資料采用Fisher exact檢驗。Spearman檢驗分析變量之間的相關性，多因素Logistic回歸分析雌激素水平與心肌再灌注后無復流發(fā)生是否獨立相關。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較（表1）

復流組與無復流組在年齡、冠心病危險因素（如體重指數、吸煙、高血壓、冠心病家族史及高血脂）、CK-MB峰值水平、肌鈣蛋白I及服用藥物情況方面差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與復流組相比，無復流組雌酮、雌二醇和高敏C-反應蛋白（hs-CRP）水平明顯升高（P＜0.05），而SHBG水平則降低（P＜0.05）。

2.2 兩組患者冠脈造影資料比較（表2）

兩組患者在應用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑、病變血管數目和病變部位方面，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與復流組相比，無復流組PCI后達TIMI血流3級、達MBG 3級比例較低（P＜0.001），血栓負荷評分≥4分比例較高（P=0.026），病變長度較長（P=0.023），校正的TIMI計幀數較高（P＜0.001）。

表1 兩組患者一般臨床資料比較（s）

表1 兩組患者一般臨床資料比較（s）

注：CK-MB：肌酸激酶同工酶；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇； LDH-C：低密度脂蛋白膽固醇；hs-CRP：高敏C-反應蛋白；SHBG：性激素結合球蛋白

表2 兩組患者冠狀動脈造影資料比較（

表2 兩組患者冠狀動脈造影資料比較（

注：TIMI：心肌梗死溶栓治療臨床試驗；MBG：心肌呈色分級；IABP：主動脈球囊反搏

項目復流組無復流組P值(n=77)(n=23)應用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑[例 (%)] 19 (24.7)5 (21.7)0.775發(fā)病到球囊擴展時間 (h)5.26±1.336.67±2.050.066病變血管數 (支)2.14±0.562.20±1.070.693病變血管[例 (%)] 0.888前降支28 (36.4)9 (39.1)回旋支17 (22.1)4 (17.4)右冠狀動脈32 (41.6)10 (43.5)術前TIMI血流0級[例 (%)]77 (100)23 (100)1靶病變部位[例 (%)]0.465前端29 (37.7)10 (43.5)中間26 (33.8)8 (34.8)末端22 (28.6)5 (21.7)病變長度 (mm) 25.4±10.935.8±18.20.023血栓負荷評分≥4分[例 (%)]48 (62.3)20 (87.0)0.026應用抽吸導管[例 (%)]77 (100)23 (100)1應用IABP[例 (%)]15 (19.5)6 (26.1)0.495直接置入支架 (枚)1.35±0.361.81±0.760.067術后TIMI血流3級[例 (%)]77 (100)7 (30.4)＜0.001校正的TIMI計幀數 (幀)24.18±3.5145.29±9.03＜0.001 MBG3級[例 (%)]77 (100)0 (0)＜0.001

2.3 Logistic回歸分析心肌再灌注后無復流的獨立預測因子（表3）

對影響事件發(fā)生的變量（包括病灶長度、血栓負荷評分≥4分、雌酮、雌二醇、SHBG和hs-CRP水平，發(fā)病到球囊擴張時間和病變長度＞20 mm）進行回歸分析。單因素分析結果提示病灶長度、血栓負荷評分≥4分、雌酮、雌二醇和hs-CRP水平與心肌再灌注后無復流發(fā)生呈正相關 （P＜0.05）。進一步的多因素Logistic回歸分析表明血栓負荷評分≥4分（OR=4.994, 95%CI：1.987～10.518，P=0.035）和雌二醇水平（OR=4.091, 95%CI：1.105～8.582，P=0.046）是心肌再灌注后無復流發(fā)生的獨立危險因素。

表3 Logistic回歸分析無復流的獨立預測因子

3 討論

本研究表明在絕經后女性AMI患者中，高水平的內源性雌激素與心肌再灌注后無復流的發(fā)生呈正相關，提示內源性雌激素水平可作為急診PCI后心肌無復流的獨立預測因子。

當心肌缺血時間達3～4 h可導致心肌微循環(huán)的不可逆損傷[11]，50%的前降支閉塞病變導致心肌無復流[12]。當心肌缺血時間達5～6 h，只有39.1%的前降支罪犯血管發(fā)生心肌無復流。這些結果的差異可以解釋為：心肌無復流的發(fā)生不僅與缺血時間有關，主要取決于患者臨床特點，包括合并癥、年齡、既往用藥史等。隨著心肌再灌注的進行，細胞腫脹、收縮，血小板和白細胞激活，形成微血栓，亦促進無復流的發(fā)生。由此可見，心肌無復流不僅與缺血時間有關，再灌注過程亦影響心肌無復流的發(fā)生。

雌激素主要在卵巢內產生，主要成分是雌二醇。雌激素通過影響代謝過程而影響心血管系統(tǒng)的結構及功能。研究發(fā)現女性在更年期之前，缺血性心臟病發(fā)病率顯著晚于男性，之后其心血管疾病發(fā)病風險與男性相同[13]。此外，絕經后女性冠心病發(fā)生率和死亡率高出絕經前5～6倍，且呈逐年遞增的趨勢[14]，這些研究結果均表明雌激素具有一定的心臟保護作用。然而，Whayne等[3]發(fā)現高水平內源性雌激素增加了女性人群冠心病風險，HRT可使絕經后女性血栓事件和心房纖顫發(fā)生率明顯增高，這與其以往心血管保護作用結論相悖。此外，Chen等[15]和Creatsa等[16]研究發(fā)現內源性雌激素水平與冠心病之間并無明顯關系。本研究結果也提示對于絕經后女性AMI患者而言，內源性高水平的雌激素可能預測心肌無復流的發(fā)生。

雌激素對于女性心血管系統(tǒng)具有保護作用，主要表現為增加一氧化氮（NO）的釋放[17]，降低血管的促血栓活性[18]，抑制血管平滑肌細胞增生，增加胰島素敏感性，調節(jié)血脂水平[19]。在應用HRT的患者中，甲羥孕酮水平明顯升高，使細胞內的雌激素受體（ER）不能更新，可能抵消了雌激素的心血管保護作用，這就解釋了為什么這類患者的心血管事件明顯增加。另外，在應用HRT的絕經后女性中，包括C-反應蛋白[20]、白細胞介素-6在內的炎癥因子表達明顯升高[21]，促進心肌無復流的發(fā)生。圍絕經期女性患者，雌激素水平下降比雄激素更為明顯，從而造成絕經后女性雄激素/雌激素較絕經前比例增加。雄激素能夠對抗雌激素對心血管系統(tǒng)的影響，高水平的雄激素能夠造成血脂、血糖代謝的紊亂，增加冠心病風險，近來已有研究證實絕經后女性體內雄激素水平的增高，導致其冠心病發(fā)病率及病死率顯著升高[22]。這提示雄激素/雌激素增加可能是導致心肌無復流的主要原因之一。

本研究具有一定的局限性：（1）未檢測與雌激素相抗衡的雄激素水平；（2）沒有動態(tài)觀察雌激素水平變化，不能除外應激對雌激素水平的影響；（3）本課題為觀察性研究，樣本量較小，需要進一步研究證實。

總之，本研究表明在絕經后女性STEMI患者中，內源性高水平雌二醇和心肌再灌注后無復流的發(fā)生呈正相關，提示內源性雌二醇可作為心肌再灌注后無復流的獨立預測因素。由于本課題樣本量較小和觀察性研究本身的局限性，今后仍需進一步研究證實本研究結論。

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Relationship Between Endogenous Estrogen Level and Myocardial No-reflow After Reperfusion in Postmenopausal Acute ST-elevation Myocardial Infarction Patients

DONG Hai-qiu, DONG Mei, REN Fa-xin.
Department of Cardiology, Yantai Yuhuangding Hospital, Yantan (264000), Shandong, China Corresponding Author: REN Fa-xin, Email: drren@163.com

Objective: To explore the relationship between endogenous estrogen level and myocardial no-reflow after reperfusion in postmenopausal acute ST-elevation myocardial infarction (STEMI) patients.

Methods: A total of 100 postmenopausal STEMI patients with percutaneous coronary intervention (PCI) were enrolled and divided into 2 groups: Reflow group, n=77 and No-reflow group, n=23. Myocardial no-reflow was defined by TIMI≤2 grade or TIMI 3 grade and MBG≤2 grade after PCI. Blood levels of endogenous estrogen were examined before PCI; the relationship between endogenous estrogen level and myocardial no-reflow was assessed by Logistic regression analysis.

Results: Compared with Reflow group, No-reflow group showed increased blood levels of estrone, estradiol, high sensitivity C-reaction protein (hs-CRP), P＜0.05 and decreased sex hormone binding globulin (SHBG), P＜0.05. Univariate analysis indicated that the length of lesion, thrombus score≥4, blood levels of estrone, estradiol and hs-CRP were positively related to no-reflow occurrence, P＜0.05. Multi Logistic regression analysis presented that thrombus score≥4 (OR=4.994, 95% CI 1.987-10.518, P=0.035) and estradiol level (OR=4.091, 95% CI 1.105-8.582; P=0.046) were the independent risk factors for no-reflow occurrence.

Conclusion: High blood level of endogenous estrogen was positively related to myocardial no-reflow after PCI inpostmenopausal STEMI patients, which implied that endogenous estrogen might be the independent risk factor for no-reflow occurrence.

Myocardial infarction; Estrogens; No-reflow

2016-08-22）

（編輯:王寶茹）

山東省自然科學基金聯合專項（ZR2014HL009）；山東省自然科學基金聯合專項（ZR2015HL004）

264000 山東省煙臺市，煙臺毓璜頂醫(yī)院 心血管內科

董海秋 碩士研究生 研究方向為急性心肌梗死 Email:943118755@qq.com 通訊作者：任法新 Email:drren@163.com

R54

A

1000-3614（2017）06-0552-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.06.006