陳 根 張 毅 彭貴主 王彥峰 葉少軍 周大為 薛承彪 王志梁 葉啟發(fā)

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院 武漢大學(xué)肝膽疾病研究院 武漢大學(xué)移植醫(yī)學(xué)中心，武漢 430071)

·臨床論著·

器官捐獻腎移植功能延遲恢復(fù)的預(yù)后因素分析

陳 根 張 毅 彭貴主 王彥峰 葉少軍 周大為 薛承彪 王志梁 葉啟發(fā)*①

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院 武漢大學(xué)肝膽疾病研究院 武漢大學(xué)移植醫(yī)學(xué)中心，武漢 430071)

目的 探討中國公民逝世后器官捐獻(Chinese donation after citizens’ death，CDCD)發(fā)生腎移植功能延遲恢復(fù)(delayed graft function，DGF)的預(yù)后因素。 方法 回顧性分析2014年1月～2015年11月在武漢大學(xué)中南醫(yī)院138例行同種異體腎移植手術(shù)的臨床資料，21例發(fā)生DGF(DGF組)，117例移植腎功能穩(wěn)定(immediate graft function，IGF)為IFG組，采用χ2檢驗進行單因素分析，再用logistic模型對有統(tǒng)計學(xué)差異的因素進行多因素分析。 結(jié)果 DGF發(fā)生率為15.2%(21/138)，單因素分析顯示DGF的預(yù)后因素包括受者術(shù)前血透時間≥12個月(P=0.024)、腦出血死亡供者(P=0.020)、供者血清肌酐≥177 μmol/L(P=0.013)、熱缺血時間≥15 min(P=0.041)、冷缺血時間≥12 h(P=0.025)及供者經(jīng)歷心肺復(fù)蘇(P=0.001)有顯著性差異。logistic多因素分析顯示供者血清肌酐≥177 μmol/L(OR=7.138，95%CI：1.418～35.937，P=0.017)、供者心肺復(fù)蘇(OR=30.207，95%CI：3.653～111.778，P=0.001)及熱缺血時間≥15 min(OR=7.762，95%CI：1.953～30.845，P=0.004)是DGF的獨立預(yù)后因素。 結(jié)論 供者血清肌酐≥177 μmol/L、供者經(jīng)歷心肺復(fù)蘇及熱缺血時間≥15 min是導(dǎo)致CDCD發(fā)生DGF的預(yù)后因素。

器官捐獻； 腎移植； 腎功能延遲恢復(fù)； 預(yù)后因素

自2015年以來，中國公民逝世后器官捐獻(Chinese donation after citizens’ death，CDCD)已成為我國器官移植供者器官的主要來源[1]。移植腎功能延遲恢復(fù)(delayed graft function，DGF)是腎移植術(shù)后的常見并發(fā)癥之一，多以腎移植術(shù)后出現(xiàn)少尿或無尿1周內(nèi)需要透析，或者雖未恢復(fù)透析，但是術(shù)后第7天血肌酐仍>400 μmol/L作為判斷標準[2]。DGF患者發(fā)生急性排斥反應(yīng)率高，術(shù)后早期丟失移植物的風(fēng)險也隨之增高。CDCD特別是心臟死亡后捐獻器官不可避免經(jīng)歷一段熱缺血時間，易使腎臟發(fā)生缺血損傷，增加DGF的發(fā)生率[3]。本研究對我院器官移植中心2014年1月～2015年11月138例CDCD腎移植的臨床資料進行回顧性分析，探討DGF發(fā)生的預(yù)后因素。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

同種異體腎移植手術(shù)138例，男89例，女49例。年齡(43.6±12.3)歲。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎88例，高血壓腎病27例，高血壓腎病11例，糖尿病腎病3例，多囊腎9例。二次移植4例，余均為首次移植。發(fā)生DGF 21例，男13例，女8例，其中二次移植2例。術(shù)后7 d血肌酐(720.1±212.8)μmol/L，21例均需要行血液透析。移植腎功能穩(wěn)定(immediate graft function，IGF)117例，男76例，女41例，二次移植2例。138例移植腎來源于75例公民逝世后器官捐獻，其中8例為國際標準化心死亡器官捐獻，67例為中國過渡時期腦-心雙死亡標準器官捐獻?；颊吣I移植術(shù)后常規(guī)使用他克莫司(FK506)、嗎替麥考酚酯(MMF)、潑尼松(Pred)三聯(lián)免疫抑制方案?；颊呒凹覍傩g(shù)前均簽署術(shù)前知情同意書，建立問卷調(diào)查表收集所有供受者信息。

DGF診斷標準：術(shù)后出現(xiàn)少尿或無尿在第1周內(nèi)恢復(fù)血液透析，或雖未恢復(fù)血液透析，但術(shù)后第7天血清肌酐值>400 μmol/L[2]。

1.2 方法

單因素分析的變量包括供者及受者兩類。受者變量包括受者年齡、性別、移植次數(shù)(首次移植、二次或多次移植)、BMI、術(shù)前血液透析時間、術(shù)前是否輸血、HLA錯配位點數(shù)、是否感染乙肝、術(shù)中血管開放時收縮壓；供者變量包括供者年齡、性別、死亡原因、BMI、血清肌酐水平、是否使用血管活性藥物維持血壓、熱缺血時間、冷缺血時間、是否經(jīng)歷心肺復(fù)蘇。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS21.0進行數(shù)據(jù)分析，χ2檢驗進行單因素分析，logistic模型對單因素分析確定的預(yù)后因素進行多因素回歸分析，P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

138例CDCD腎移植受者群體反應(yīng)抗體(panel reactive antibody，PRA)均為陰性，21例DGF術(shù)后給予透析、加強抗排斥(包括使用人抗胸腺細胞球蛋白ATG)、預(yù)防感染、利尿、對癥支持等治療，2例死亡(1例死亡原因為術(shù)后嚴重肺部感染;1例為術(shù)后血管并發(fā)癥,治療過程中抗凝導(dǎo)致腦出血)，3例最終切除移植腎，余16例DGF于7～45 d移植腎功能逐漸恢復(fù)正常。

2.2 DGF的單因素分析

受體因素中，術(shù)前血透時間≥12個月(P=0.024)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，移植次數(shù)(P=0.110)、血管開放時收縮壓<120 mm Hg(P=0.082)、年齡(P=0.383)、性別(P=0.788)、BMI(P=0.836)，受者術(shù)前輸血(P=0.990)、HLA錯配位點數(shù)(P=0.523)、是否感染乙肝(P=0.579)無顯著性差異(表1)。供者因素和器官獲取過程中，腦出血死亡供者(P=0.020)、供者血清肌酐≥177 μmol/L(P=0.013)、熱缺血時間≥15 min(P=0.041)、冷缺血時間≥12 h(P=0.025)及供者經(jīng)歷心肺復(fù)蘇(P=0.001)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，供者年齡(P=0.754)、性別(P=0.516)、BMI(P=0.725)，以及供者是否使用血管活性藥物(P=0.869)無顯著性差異(表2)。

2.3 DGF的logistic回歸分析

對上面6個具有統(tǒng)計學(xué)意義的變量進行多因素logistic回歸分析，最終得到3個影響因素：供者血清肌酐≥177 μmol/L、供者心肺復(fù)蘇及熱缺血時間≥15 min(表3)。

表1 發(fā)生DGF受者單因素分析

IGF：移植腎功能穩(wěn)定；HLA(human leukocyte antigen)：人類白細胞抗原

*Fisher精確檢驗

表2 發(fā)生DGF供者單因素分析

3 討論

DGF是腎移植術(shù)后常見并發(fā)癥，是影響腎移植近期和遠期效果的重要因素[2]。自2015年以來，CDCD的器官成為主要器官來源，按照CDCD分類標準可將供者器官分為3類：C-Ⅰ類：國際標準化腦死亡器官捐獻(donation after brain death，DBD)；C-Ⅱ類：國際標準化心死亡器官捐獻(donation after cardiac death，DCD)；C-Ⅲ類：中國過渡時期腦-心雙死亡標準器官捐獻(donation after brain death plus cardiac death，DBCD)，我國主要類型為DCD和DBCD。CDCD供體在宣布死亡和隨后的器官獲取中不可避免經(jīng)歷較長的熱缺血時間，影響移植腎的質(zhì)量，增加DGF的發(fā)生率[3]。發(fā)生DGF的患者術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險增加，移植物存活時間縮短[4]，所以了解腎移植術(shù)后DGF發(fā)生的預(yù)后因素對于中國公民逝世后器官移植的進一步發(fā)展有重要意義。

本研究中，DGF發(fā)生率為15.2%，我國文獻[2，5～7]報道CDCD腎移植術(shù)后DGF發(fā)生率為14%～40%，顯著高于傳統(tǒng)尸體供腎移植。DGF的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果， 常見原因包括供腎質(zhì)量差、缺血時間較長導(dǎo)致的缺血再灌注損傷、手術(shù)操作方面的因素、排斥反應(yīng)等[6，7]，受者有無供者特異性抗體(donor specific antibody, DSA)及供受者有無既往病毒感染(比如CMV、BKV等)也有影響[8]。因DSA檢測費用較高，我中心未作為常規(guī)檢測項目，而供受者病毒感染的臨床資料不全，未作為檢測的因素。另外，術(shù)者手術(shù)的熟練程度、器官獲取手術(shù)熟練程度也是影響移植效果的因素。我中心腎移植患者術(shù)后常規(guī)使用他克莫司、嗎替麥考酚酯、潑尼松三聯(lián)免疫抑制方案，術(shù)后監(jiān)測FK506、霉酚酸濃度，本研究重點關(guān)注供受者臨床特征、供腎獲取、腎移植手術(shù)過程對DGF的影響，未將抗排斥方案納入研究范圍。

表3 發(fā)生DGF的多因素logistic分析

單因素分析中，DGF組與IGF組有顯著差異的因素有6個，包括：術(shù)前血透時間、供者死亡原因、供者血清肌酐水平、供者熱缺血時間、供者冷缺血時間及供者是否經(jīng)歷心肺復(fù)蘇。陳立中等[9]對1806例尸腎移植效果的分析顯示，多次移植是影響移植腎存活率的獨立危險因素，主要原因是多次移植患者經(jīng)過首次移植后往往被致敏，體內(nèi)預(yù)存有多種抗體，PRA水平較高，術(shù)后超急性排斥和急性排斥的發(fā)生率顯著增高。本研究中，4例二次移植中2例術(shù)后發(fā)生DGF，無顯著統(tǒng)計學(xué)差異，可能與本組138例PRA均為陰性有關(guān)。術(shù)前血透時間越長，患者發(fā)生遠期并發(fā)癥如高血壓的可能性越大，所以加強患者圍手術(shù)期血壓的管理至關(guān)重要，特別是在腎移植術(shù)中血管開放時，患者收縮壓偏低導(dǎo)致移植腎灌注不足、功能恢復(fù)延遲。

從單因素分析的結(jié)果可以看出，供腎的質(zhì)量是影響移植患者術(shù)后發(fā)生DGF至關(guān)重要的原因，供者死亡原因、血清肌酐水平、熱缺血時間、冷缺血時間及是否經(jīng)歷心肺復(fù)蘇這些因素都與供腎質(zhì)量相關(guān)。在供者的選擇上，年齡和是否為腦出血導(dǎo)致死亡是重要的考慮因素，50歲以上合并高血壓的供者屬于邊緣供者，這類供腎質(zhì)量往往較差，術(shù)后DGF發(fā)生率可高達80%以上[10]，但本研究結(jié)果顯示DGF組和IGF組供者年齡無顯著差異，說明在保證供者狀態(tài)良好維持的基礎(chǔ)上，使用50歲以上的供者捐獻腎臟是安全的。腦出血導(dǎo)致死亡的供者多為高血壓所致，血管條件較差，急性腦出血或中風(fēng)的死亡原因是移植腎失功及DGF的獨立危險因素[11]。我們的研究顯示移植腎來源于腦出血死亡供者發(fā)生DGF的比例顯著高于腦外傷供者(18.3% vs. 8.9%，χ2=5.420，P=0.020)，因此，在選擇腦出血死亡供者時需要嚴格控制高血壓并加強腎臟功能的評估，特別是選用已有肌酐升高的腦出血供者需要慎重。CDCD患者病情危重，通常存在神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)嚴重失常，經(jīng)常會出現(xiàn)器官低灌注、需要大劑量血管活性藥物維持血壓、經(jīng)歷心肺復(fù)蘇，均會對供腎造成損傷，因此，CDCD的過程中，供者的維護至關(guān)重要，通過補充容量、維持循環(huán)穩(wěn)定、保證尿量，保護供者腎功能。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院器官移植團隊提出了供體器官維護中的“4個100”原則，即動脈收縮壓、血氧分壓、血紅蛋白和尿量分別達到100 mm Hg、100 mm Hg、100 g/L和100 ml/h[12]。

供者血清肌酐≥177 μmol/L的OR值為7.138，說明供者腎功能已經(jīng)受到損害或存在隱匿的疾病，經(jīng)歷過心肺復(fù)蘇的供者腎臟受多次缺血再灌注損傷，OR值為20.207，加大移植患者發(fā)生DGF的風(fēng)險。Farney等[13]報道供腎缺血時間是DGF發(fā)生的危險因素，本研究logistic回歸多因素分析顯示熱缺血時間超過15 min的供者捐獻腎臟移植后發(fā)生DGF的風(fēng)險是熱缺血不超過15 min的7.762倍，縮短熱缺血時間需要良好的統(tǒng)籌安排、充分的醫(yī)患溝通及熟練的手術(shù)技巧。冷缺血時間超過12 h的腎移植受者發(fā)生DGF的比例顯著高于冷缺血時間少于12 h的患者[41.7%(5/12)vs. 12.7%(16/126)，χ2=5.058，P=0.025]，但多因素分析中無顯著差異(P=0.201)，可能與樣本數(shù)較小有關(guān)。本研究采用回顧性研究，存在一定的局限性，還需要大樣本前瞻性研究對上述各指標進行檢測。

綜上所述，供者血清肌酐≥177 μmol/L、供者心肺復(fù)蘇、熱缺血時間≥15 min為CDCD發(fā)生DGF的預(yù)后因素，受者術(shù)前血透時間、供者血清肌酐水平和冷缺血時間等因素與DGF的相關(guān)性還需要進一步擴大樣本量進行分析。本研究證實供者良好的維護、器官獲取和保存、熟練的手術(shù)技巧在預(yù)防DGF中的作用，為降低DGF發(fā)生率、改善公民逝世后器官捐獻腎移植的預(yù)后奠定基礎(chǔ)。

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(修回日期：2017-05-26)

(責(zé)任編輯：李賀瓊)

Prognostic Factors Analysis of Delayed Graft Function After Chinese Donation After Citizens’ Death Kidney Transplantation

ChenGen,ZhangYi,PengGuizhu,etal.

ZhongnanHospitalofWuhanUniversity,InstituteofHepatobiliaryDiseasesofWuhanUniversity,TransplantMedicalCenterofWuhanUniversity,Wuhan430071,China

Correspondingauthor:YeQifa,Email:yqf_china@163.com

Objective To evaluate the prognostic factors of delayed graft function (DGF) of kidney transplantation after Chinese donation after citizens’ death (CDCD). Methods We retrospectively analyzed the clinical data of 138 subjects who underwent a CDCD kidney transplantation at our hospital from January 2014 to November 2015. We classified the recipients into IGF (immediate graft function) group (n=117) and DGF group (n=21) , and analyzed the relationship of DGF and factors of donors and recipients byχ2test and logistic regression. Results The total rate of DGF was 15.2%(21/138). In the univariate analysis, preoperative dialysis time of recipients ≥ 12 months (P= 0.024), death from cerebral hemorrhage (P=0.020), preoperative serum creatinine of donors ≥ 177 μmol/L (P=0.013), warm ischema time (WIT) ≥ 15 min (P=0.041), cold ischema time (CIT) ≥ 12 h (P=0.025), and donors experience of cardio-pulmonary resuscitation (CPR) (P=0.001) showed significant differences. In the multivariate analysis, preoperative serum creatinine of donors ≥ 177 μmol/L (OR=7.138, 95%CI: 1.418-35.937,P=0.017), donors experience of CPR (OR=30.207, 95%CI: 3.653-111.778,P=0.001), warm ischema time ≥ 15 min (OR=7.762, 95%CI: 1.953-30.845,P=0.004) were independent prognostic factors for DGF development. Conclusion The independent prognostic factors for DGF are preoperative serum creatinine of donors ≥ 177 μmol/L,donors experience of CPR and warm ischema time ≥ 15 min.

Chinese donation after citizens’ death; Kidney transplantation; Delayed graft function; Prognostic factor

A

1009-6604(2017)06-0487-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2017.06.003

2017-04-27)

* 通訊作者，E-mail：yqf_china@163.com

① (中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院 衛(wèi)生部移植醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究中心，長沙 410013)