彭 苗 蘇瓊菲 莫凱嵐 丁 穎 劉曉清 楊 帆 王希成

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術(shù)后輔助放療對ⅢA-N2期非小細胞肺癌的療效探討

彭 苗 蘇瓊菲 莫凱嵐 丁 穎 劉曉清 楊 帆 王希成

目的 探討術(shù)后輔助放療對ⅢA-N2期非小細胞肺癌的療效。方法 136例經(jīng)病理學(xué)檢查確診為ⅢA-N2期的非小細胞肺癌患者，均行根治性手術(shù)及術(shù)后輔助化療，輔助化療后75例觀察(A組)，61例行輔助放療(B組)。結(jié)果 A組、B組1年總生存率分別為90.7%和98.4%，3年總生存率分別為41.2%和48.7%，5年總生存率分別為30.8%和33.7%(P=0.039)。A組、B組1年無復(fù)發(fā)生存率分別為87.7%和95.1%，3年無復(fù)發(fā)生存率分別為59.9%和73.1%，5年無復(fù)發(fā)生存率分別為47.9%和65.8%(P=0.040)。單因素生存分析提示：吸煙、臨床N2期、T分期、陽性淋巴結(jié)個數(shù)、陽性淋巴結(jié)比例、N2淋巴結(jié)累及區(qū)域、輔助化療療程、行術(shù)后輔助放療為預(yù)后因素。多因素生存分析提示：臨床N2期、T分期、陽性淋巴結(jié)個數(shù)、行術(shù)后輔助放療為獨立預(yù)后因素。結(jié)論 ⅢA-N2期非小細胞肺癌中，術(shù)前臨床診斷為N2期、T分期越晚、手術(shù)切除陽性淋巴結(jié)個數(shù)越多，預(yù)后越差；行術(shù)后放療可提高局控率，延長總生存時間。

非小細胞肺癌；術(shù)后放療；預(yù)后

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:484～488)

肺癌是我國高發(fā)腫瘤，非小細胞肺癌占80%，Ⅲ期約占30%，其有學(xué)者將其N2的IIIA期非小細胞肺癌分為四型[1]：Ⅲa-1:切除標本中最后病理證實N2轉(zhuǎn)移；Ⅲa-2：術(shù)中確認單個N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；Ⅲa-3：術(shù)前分期檢查(縱隔鏡、穿刺或PET)診斷為單個或多個N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；Ⅲa-4：術(shù)前分期檢查大塊或固定N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(CT顯示縱隔淋巴結(jié)短徑>2 cm，伴有淋巴結(jié)胞膜外侵犯，有多組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和/或組內(nèi)多個小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶)?？v隔淋巴結(jié)累及越多，單用手術(shù)療效越差。根治性切除ⅢA期-N2非小細胞肺癌即使接受輔助化療，其局部和區(qū)域性復(fù)發(fā)率仍高達23%～40%，多數(shù)文獻顯示對該期病例術(shù)后放療可改善局部控制率[2]，但對于生存率的作用尚存在爭議[3]。因此本文通過回顧性分析探討術(shù)后放療在N2期非小細胞肺癌中的作用。

1 資料與方法

1.1 入組條件

1.2 治療方法

1.2.1 手術(shù) 115例行肺葉切除，21例行一側(cè)全肺切除，所有患者均為R0切除。

1.2.2 化療 術(shù)后輔助化療2～6個療程，均采用以鉑類為基礎(chǔ)的方案化療：長春瑞濱聯(lián)合順鉑36例(方案1)，吉西他濱聯(lián)合順鉑29例(方案2)，紫杉醇聯(lián)合順鉑34例(方案3)，培美曲塞聯(lián)合順鉑14例(方案4)，依托泊甙+順鉑15例(方案5)，紫杉醇聯(lián)合卡鉑8例(方案6)。

1.2.3 放療 術(shù)后輔助放療均為采用直線加速器放療，三維適形放療技術(shù)，放療靶區(qū)包括：臨床靶體積(CTV)包括隆突下、同側(cè)縱隔、同側(cè)肺門淋巴結(jié)引流區(qū)域，劑量分割為1.8～2.0 Gy/次，1次/日，總量45～54 Gy。

1.3 療效和毒性評價標準

不良反應(yīng)評價參照CTC 3.0標準。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

生存期從治療開始計算。應(yīng)用SPSS 21.0軟件，計數(shù)資料比較采用卡方檢驗，均數(shù)比較采用t檢驗，生存分析采用Kaplan Meie法，組間生存率比較采用Log rank檢驗進行單因素分析。將單因素分析P<0.05的因素納入Cox回歸模型進行多因素分析。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

同一視圖兩節(jié)點之間的關(guān)系比較直觀易懂，下面針對跨視圖兩節(jié)點之間的關(guān)系進行詳細描述，將圖1中裝配流程的每個節(jié)點視為一個任務(wù)(不考慮圖1中虛框表示的拆卸節(jié)點)，用符號“?”表示跨視圖兩節(jié)點間存在關(guān)聯(lián)關(guān)系：

全組年齡35～65歲，A組、B組中位生存期分別為33、36個月。A組、B組1年總生存率分別為90.7%和98.4%，3年總生存率分別為41.2%和48.7%，5年總生存率分別為30.8%和33.7%，兩組Log Rank檢驗P值為0.039。A組、B組1年無復(fù)發(fā)生存率分別為87.7%和95.1%，3年無復(fù)發(fā)生存率分別為59.9%和73.1%，5年無復(fù)發(fā)生存率分別為47.9%和65.8%。A組、B組資料基本均衡(表1)。

2.2 單因素生存分析結(jié)果

將年齡、性別、是否吸煙、KPS評分、是否臨床N2期、T分期、病理、發(fā)病部位、手術(shù)方式、切除淋巴結(jié)個數(shù)、陽性淋巴結(jié)個數(shù)、陽性淋巴結(jié)比例、N2淋巴結(jié)累及區(qū)域、輔助化療方案、輔助化療療程、是否行術(shù)后輔助放療納入單因素生存分析(表2)，結(jié)果提示吸煙、臨床N2期(圖1)、T分期(圖2)、陽性淋巴結(jié)個數(shù)(圖3)、陽性淋巴結(jié)比例、N2淋巴結(jié)累及區(qū)域、輔助化療療程、是否行術(shù)后輔助放療(圖4)為預(yù)后因素。

圖1 臨床N0～1期和N2期患者總生存曲線

圖2 T1、T2、T3期患者總生存曲線

圖3 不同個數(shù)陽性淋巴結(jié)患者總生存曲線

圖4 是否行術(shù)后輔助放療患者總生存曲線

2.3 多因素生存分析結(jié)果

將是否吸煙、臨床N2期、T分期、陽性淋巴結(jié)個數(shù)、陽性淋巴結(jié)比例、N2淋巴結(jié)累及區(qū)域、輔助化療療程、行術(shù)后輔助放療這些因素納入總生存的多因素分析，結(jié)果提示：臨床N2期、T分期、陽性淋巴結(jié)個數(shù)、行術(shù)后輔助放療為獨立預(yù)后因素(表3)。

2.4 不良反應(yīng)

整組患者中，Ⅲ°及以上血液學(xué)毒性10例(7.3%)，Ⅲ°及以上胃腸道反應(yīng)11例(8.0%)；輔助放療組Ⅲ°及以上放射性食管炎3例(4.9%)，Ⅲ°及以上放射性肺炎未出現(xiàn)。無Ⅲ°及以上其他不良反應(yīng)。

3 討論

影響ⅢA期-N2非小細胞肺癌預(yù)后的因素頗多，本文通過回顧性的生存分析，認為根治術(shù)后T分期、術(shù)前臨床診斷為N2期、陽性淋巴結(jié)個數(shù)、是否行輔助放療為獨立預(yù)后因素。TMN分期是通過分析大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)得出的，對于制定合理的治療方案、判斷預(yù)后等有重要的指導(dǎo)作用，隨著診斷、治療等不斷發(fā)展逐步修正。Saito對214例接受根治性切除ⅢA-N2期非小細胞肺癌的臨床資料進行分析，發(fā)現(xiàn)病理T分期為獨立預(yù)后因素[4]。其他文獻也有認為術(shù)后T分期為影響生存的預(yù)后因素[5-6]。本文也認為在淋巴結(jié)均為N2的ⅢA期肺癌中，病理T分期為獨立預(yù)后因素，T分期越晚預(yù)后越差。

早在1987年Martini根據(jù)預(yù)后將N2期分成臨床N2期和顯微鏡下N2期，臨床N2期的完全切除率18%，5年生存率9%，而顯微鏡下N2期的完全切除率53%，5年生存率達34%[7]。2000年有學(xué)者提出術(shù)前即診斷為N2期的的ⅢA期非小細胞肺癌預(yù)后比術(shù)后顯微鏡下確診為N2的預(yù)后差，尤其術(shù)前診斷肉眼可見為多站N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的5年生存率3%，而術(shù)后顯微鏡下診斷單站N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的為34%[8]。本文也得出類似結(jié)論，術(shù)前即臨床診斷N2期的非小細胞肺癌預(yù)后較顯微鏡下N2期差，為其獨立預(yù)后因素。2011年我國有學(xué)者分析了221例ⅢA-N2期非小細胞肺癌的預(yù)后，將轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)個數(shù)分為1～3，4～6，7～9，>10個四組，5年總生存率分別為46.2%、35.8%、30.7%、12.2%，統(tǒng)計學(xué)有顯著差異[9]。本文將轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)個數(shù)分為1～5，6～10，>10個，同樣也提示轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)越多預(yù)后越差。

表1 患者的基本資料/例

表2 單因素生存分析結(jié)果

表3 多因素生存分析結(jié)果

ⅢA期-N2非小細胞肺癌單純手術(shù)療效差，大多數(shù)臨床試驗及薈萃分析提示術(shù)后行輔助化療可提高總生存。ANITA研究中，Ⅱ期和ⅢA期非小細胞肺癌患者行根治性切除術(shù)后使用長春瑞濱聯(lián)合順鉑輔助化療可顯著改善5年總生存，提高8.6%[10]。一項對4584例非小細胞肺癌患者做的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后含順鉑方案化療可提高5年生存率(絕對獲益5.4%)，尤其Ⅱ期、Ⅲ期和體力狀態(tài)較好的患者獲益大[11]。ⅢA-N2期非小細胞肺癌患者術(shù)后行輔助化療有生存獲益已成定論，但術(shù)后放療地位不明確。

有觀點認為那些術(shù)前診斷為N2的潛在可手術(shù)的ⅢA期非小細胞肺癌可行術(shù)前放化療，再行手術(shù)治療[12-13]。而術(shù)前診斷為N0～1但術(shù)后為N2的患者是否行輔助放療，有爭議。既往有大量的研究、綜述曾闡明術(shù)后放療在非小細胞肺癌中的臨床價值，術(shù)后病理診斷為N0～1的非小細胞肺癌術(shù)后放療并不能延長生存反而降低；術(shù)后診斷N2的患者，輔助放療能提高腫瘤的局部控制率，但無法延長總生存[14-15]。但既往部分研究存在樣本量小、進入研究時間跨度大，達40余年，臨床診斷、治療等差異性大；且部分研究術(shù)后放療所使用的放療設(shè)備和技術(shù)落后：以往多使用60Co放療、采用2維放療、部分劑量分割方式不合理、放療無客觀劑量分布曲線等，因此不能很好的說明術(shù)后放療在ⅢA期-N2的非小細胞肺癌中的作用。近年來出現(xiàn)部分與之相反的報道，有學(xué)者進行了一項回顧性分析，共7465例腫瘤已切除的Ⅱ、Ⅲ期非小細胞肺癌納入分析，其中47%的病例接受了術(shù)后放療，術(shù)后放療可延長N2患者的生存，使5年總生存率由20%提高到27%，死亡危險降低14.5%，并具有統(tǒng)計學(xué)差異。同樣對N0～N1的患者無生存獲益[16]。在ANITA試驗中，非小細胞肺癌術(shù)后接受輔助化療的患者，術(shù)后放療可延長N2患者的無瘤生存和總生存率，其中5年生存率較術(shù)后觀察組由16.6%提高到21.3%[3]。我國學(xué)者報道了一項回顧性分析了2003年至2005年收治的221例ⅢA-N2期非小細胞肺癌患者的資料，認為術(shù)后放療可顯著改善生存、提高局部控制率，且不增加患者非腫瘤死亡率[9]。本文經(jīng)過回顧性分析也得出相同結(jié)論，因多數(shù)研究均為回顧性分析，因此對于ⅢA-N2期非小細胞肺癌術(shù)后放療價值需開展隨機對照試驗進行驗證，目前有多項臨床隨機對照研究進行中，期望今后能得出更有力的結(jié)論證明ⅢA-N2期非小細胞肺癌中術(shù)后放療的作用。

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(編輯：吳小紅)

Efficacy of Postoperative Radiotherapy for ⅢA-N2 Non-small Cell Lung Cancer

PENG Miao,SU Qiongfei,MO Kailan,et al.

The First Affiliated Hospital/School of Clinical Medicine of Guangdong Pharmaceutical University,Guangzhou,510080

Objective To study the efficacy of postoperative radiotherapy in ⅢA-N2 non-small cell lung cancer.Methods Clinical data of 136 patients with ⅢA-N2 non-small cell lung cancer were collected.All patients underwent surgery and adjuvant chemotherapy.After adjuvant chemotherapy 61 patients received adjuvant radiotherapy (group B)，and 75 patients not (A group).Clinical data were analyzed with univariate and multivariate survival analysis.Results 1-year overall survival rates in group A and group B were 90.7% vs 98.4%,3-year overall survival rates were 41.2% vs 48.7%,5-year overall survival rate were 30.8% vs 33.7% (P=0.039).1-year recurrence-free survival rates in group A and group B were 87.7% vs 95.1%,3-year recurrence-free survival rates in group A and group B were 59.9% vs 73.1%,5-year recurrence-free survival rates in group A and group B were 47.9% vs 65.8% (P=0.040).Univariate analysis indicated that smoking,clinical N2 stage,T stage,number of positive lymph nodes,the proportion of positive lymph nodes,N2 lymph node involvement region,adjuvant chemotherapy,postoperative radiotherapy as prognostic factors.Multivariate analysis showed that clinical N2 stage,T stage,number of positive lymph nodes,postoperative radiotherapy were independent prognostic factors.Conclusion ⅢA-N2 non-small cell lung cancer,clinical N2 stage has poor prognosis.And the later T stage,the more the number of positive lymph nodes,the worse the prognosis.Postoperative radiotherapy can improve the local control rate and prolong overall survival.

Non-small cell lung cancer;Postoperative radiotherapy;Prognosis

510080 廣東藥學(xué)院附屬第一醫(yī)院

王希成

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.03.040

R734.2

A

1001-5930(2017)03-0484-05

2016-05-04

2016-11-15)