鄧周峰 邢 怡

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貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞加順鉑化療方案對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者生存率的影響

鄧周峰 邢 怡

目的 分析貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞加順鉑化療方案對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者生存率的影響。方法 將我院收治的42例非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各21例，觀察組患者采用貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞加順鉑化療方案，對(duì)照組患者給予培美曲塞加順鉑化療方案，21天為1個(gè)周期，觀察比較兩組患者2個(gè)周期以上的的近期療效、遠(yuǎn)期療效以及不良反應(yīng)。結(jié)果 觀察組客觀有效率(ORR)為52.38%，顯著高于對(duì)照組的28.57%，觀察組的疾病控制率(DCR)為71.42%，顯著高于對(duì)照組的61.9%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組1年、3年和5年的生存率均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(pFS)和總生存時(shí)間(OS)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)方面，具體表現(xiàn)在血小板減少、貧血、白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、高血壓、蛋白尿和鼻出血、咳血等方面，及時(shí)給予對(duì)癥治療后患者能夠繼續(xù)接受化療。兩組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞加順鉑化療方案對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的治療，與培美曲塞加順鉑化療方案相比，療效更加顯著，患者的生存時(shí)間和生存率更高，沒(méi)有加重患者的不良反應(yīng)，患者的耐受性比較好，值得臨床推廣使用。

貝伐單抗；非小細(xì)胞肺癌；生存率；不良反應(yīng)

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:469～472)

肺癌是世界范圍內(nèi)的常見(jiàn)惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占肺癌發(fā)病率的80%以上[1]。采用鉑類藥物為基礎(chǔ)聯(lián)合使用第三代細(xì)胞毒性藥物培美曲塞作為一線化療方案，雖然取得良好的近期療效，但是患者的5年生存率比較低[2]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)的研究顯示[3]，貝伐單抗對(duì)抑制肺癌組織內(nèi)的細(xì)胞增長(zhǎng)具有良好作用，當(dāng)前國(guó)內(nèi)外的臨床資料證實(shí)了這種藥物的抗癌作用。本研究為了探究貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞加順鉑化療方案對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者生存率的影響，特分析了我院收治的42例非小細(xì)胞肺癌患者的治療資料，現(xiàn)將結(jié)果匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2010年5月至2014年12月期間我院收治的42例非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對(duì)象，其中男性24例，女性18例；年齡50～69歲，平均年齡(58.31±1.25)歲；TNM分期為Ⅲ期18例，Ⅳ期24 例；鱗癌15例，腺癌27例。將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各21例，觀察組患者采用貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞加順鉑化療方案，對(duì)對(duì)照組患者給予培美曲塞加順鉑化療方案。其中觀察組男性15例，女性6例，年齡51～69歲，平均年齡(57.21±1.38)歲，TNM分期為Ⅲ期9例，Ⅳ期12 例；鱗癌7例，腺癌14例；對(duì)照組男性9例，女性12例，年齡50～67歲，平均年齡(55.34±1.47)歲；TNM分期為Ⅲ期9例，Ⅳ期12 例；鱗癌8例，腺癌13例。所有患者的納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過(guò)病理血檢查和細(xì)胞學(xué)檢查確診為非小細(xì)胞肺癌患者；②依據(jù)CT、支氣管鏡以及病理學(xué)檢查判定患者TNM分期為Ⅲ期和Ⅳ期的患者；③年齡超過(guò)20歲；④預(yù)計(jì)患者生存期超過(guò)3個(gè)月；⑤符合化療的指征、滿足化療的基本要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除合并嚴(yán)重心、血、肝、腎臟功能障礙的患者；②排除患有嚴(yán)重高血壓和出血性疾病的患者；③排除存在傷口并未愈合的患者，凝血機(jī)制障礙和出血體制的患者。所有患者在性別、年齡、病理類型和分期等基本資料方面的比較，P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究所有患者均簽署知情同意書(shū)，本研究方案經(jīng)過(guò)解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有患者在用藥前一周給予維生素B和葉酸，在用藥的第3個(gè)療程時(shí)應(yīng)用維生素B，持續(xù)應(yīng)用葉酸直到化療結(jié)束后的第21 d。用培美曲塞片的前1 d、當(dāng)日、第2 d應(yīng)用4 mg的地塞米松，2次/d。

1.2.1 觀察組 應(yīng)用100 ml濃度為0.9%的氯化鈉稀釋15 mg·kg的貝伐單抗，在化療后第1 d靜脈滴注，控制第一次滴注時(shí)間>90 min，之后的滴注時(shí)間控制在30～60 min；應(yīng)用100 ml濃度為0.9%的氯化鈉稀釋500 mg·kg的培美曲塞，在化療后第1 d靜脈滴注，控制滴注時(shí)間>10 min；應(yīng)用250 ml濃度為5%的葡萄糖溶液中加入卡鉑AUC6，在化療后第1 d靜脈滴注，控制滴注時(shí)間>30 min，21 d為1個(gè)周期，完成兩個(gè)周期的治療并評(píng)價(jià)療效與不良反應(yīng)。

1.2.2 對(duì)照組 培美曲塞和卡鉑AUC6的使用方法與觀察組相同，21 d為1個(gè)周期，完成兩個(gè)周期的治療并評(píng)價(jià)療效與不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者的近期療效和遠(yuǎn)期療效，同時(shí)觀察兩組患者的不良反應(yīng)。

近期療效：參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所制定的實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組患者進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)，療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD、進(jìn)展(PD)4個(gè)等級(jí)，客觀有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)。

遠(yuǎn)期療效：包括患者術(shù)后1年、3年和5年生存率；無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)：開(kāi)始化療到全身任何部位腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間；總生存時(shí)間(OS)：化療開(kāi)始直至患者無(wú)任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。

不良反應(yīng)：參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所制定的毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)定兩組患者的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

觀察組客觀有效率(ORR)為52.38%，顯著高于對(duì)照組的28.57%，觀察組的疾病控制率(DCR)為85.71%顯著高于對(duì)照組的61.9%，兩組比較，P均<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表1。

表1 兩組患者近期療效比較(例，%)

2.2 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較

觀察組1年、3年和5年生存率均明顯高于對(duì)照組，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)和總生存時(shí)間(OS)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表2。

表2 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較(例，%)

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)方面，具體表現(xiàn)在血小板減少、貧血、白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、高血壓、蛋白尿和鼻出血、咳血等方面，及時(shí)給予對(duì)癥治療后患者能夠繼續(xù)接受化療。兩組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較/例

3 討論

肺癌是1種惡性程度高且死亡率高的腫瘤性疾病，當(dāng)今社會(huì)對(duì)禁煙的教育力度不斷加大在一定程度上遏制了其發(fā)病率，但是肺癌的發(fā)病率依然很嚴(yán)峻。WHO報(bào)道全世界因?yàn)榉伟┧劳龅娜藬?shù)占惡性腫瘤的19%左右，居惡性腫瘤死亡率的首位[4]。我國(guó)的肺癌每年大約新增21萬(wàn)例患者，發(fā)病率也是呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢(shì)[5]。多種復(fù)雜的病因共同導(dǎo)致肺癌的發(fā)生，研究表明[6]，與遺傳和環(huán)境相關(guān)的因素是導(dǎo)致肺癌的最主要原因。非小細(xì)胞肺癌占肺癌發(fā)病率的70%～80%，具有生長(zhǎng)速度快、對(duì)患者危害程度高、治愈率低的病理學(xué)特點(diǎn)。對(duì)小細(xì)胞患者而言，及時(shí)有效的治療手段是擺脫病痛折磨的根本方法，但是這種疾病在發(fā)病早期沒(méi)有特別的臨床表現(xiàn)導(dǎo)致患者無(wú)自覺(jué)癥狀，常規(guī)檢查也很難發(fā)現(xiàn)體積較小的腫瘤，所以非小細(xì)胞癌癥很難在早期被及時(shí)診斷接受及時(shí)治療，大多數(shù)患者在確診時(shí)疾病已經(jīng)發(fā)展到晚期。肺癌主要的治療手段是接受化療以起到縮小腫瘤體、降低腫瘤分期的效果，但是由于非小細(xì)胞肺癌具有惡性程度高的病理學(xué)特征，腫瘤內(nèi)的血管新生能力很強(qiáng)且轉(zhuǎn)移速度很快，常規(guī)的化療方式不能有效抑制腫瘤內(nèi)的血管，控制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移速度，對(duì)非小細(xì)胞腫瘤患者的治療效果很有限[6]。

化療作為晚期肺癌患者的主要方式，目前一線化療的標(biāo)準(zhǔn)方案是使用鉑類化療藥物聯(lián)合第三代細(xì)胞毒性化療藥物。當(dāng)前對(duì)肺癌化療起到積極作用的第三代細(xì)胞毒性化療藥物是培美曲塞，作為1種多靶點(diǎn)的抗葉酸化療藥物，可以有效控制胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶和二氫葉酸還原酶的活躍度起到降低嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成的作用，從而對(duì)抑制腫瘤細(xì)胞基因在轉(zhuǎn)錄過(guò)程中DNA和RNA的合成，控制其增殖過(guò)程停留在S期，有效組織腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)過(guò)程[7]。有研究顯示[8]進(jìn)行了異性前瞻性多中心將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)觀察組患者應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療的方案，對(duì)對(duì)照組患者應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療的方案，試驗(yàn)結(jié)果顯示觀察組患者的毒性反應(yīng)更小且患者中位生存時(shí)間更長(zhǎng)。2009年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)就將觀察組的治療方式作為肺癌治療的一線化療方案。隨著培美曲塞聯(lián)合順鉑在臨床的廣泛使用，在一定程度上改善了患者的生存率，但是有很多患者化療失敗，而且這種化療方案的5年生存率很低。臨床資料顯示[8]，這種化療方案失敗率高和5年生存率低與腫瘤組織新生血管和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。

腫瘤的體積直徑超過(guò)2 cm會(huì)產(chǎn)生新的血管系統(tǒng)支持其繼續(xù)增殖和侵浸等生物學(xué)進(jìn)程，再加上肺癌組織強(qiáng)大的分泌功能會(huì)加速血管的新生速度，特別是VEGF所產(chǎn)生的3種亞型都能夠借助肺癌組織的分泌功能與相應(yīng)受體完成結(jié)合，從而促進(jìn)血管的新生[9]。因此對(duì)VEGF和其受體可以作為抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的突破口，貝伐單抗就是以VDGF為治療靶點(diǎn)的抗肺癌組織新生的藥物。貝伐單抗在治療非小型肺癌中是作為VEGF的人為性的克隆抗體，與VEGF的結(jié)合受體競(jìng)爭(zhēng)，進(jìn)而與VEGF結(jié)合，產(chǎn)生抑制VEGF促進(jìn)血管新生的生物學(xué)作用，從而起到抑制肺癌組織內(nèi)心血管的形成，剪短血液對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的供應(yīng)鏈，限制腫瘤體積增大，起到抗癌的作用。貝伐單抗在抑制肺癌組織生長(zhǎng)的過(guò)程中具有很多優(yōu)點(diǎn)，它是將藥物通過(guò)血液中的靶點(diǎn)，具有很強(qiáng)的直接性，可以有效控制腫瘤的轉(zhuǎn)移，而且VEGF靶點(diǎn)的基因比較穩(wěn)定，能夠很好的與藥物結(jié)合且不易產(chǎn)生抗藥性，不良反應(yīng)也很少。這種與通過(guò)貝伐單抗與內(nèi)源性的VEGF競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，可以不用考慮腫瘤的組織學(xué)特性。

目前，貝伐單抗作為1種抑制血管新生的靶向治療被應(yīng)用在臨床中，起到了控制肺癌體積增長(zhǎng)的作用，特別是貝伐單抗與其他靶向治療藥物的結(jié)合，不僅療效顯著而且毒性反應(yīng)也很低。陳瑞琳等最新研究顯示[10]，貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞加順鉑的化療方案，貝伐單抗的非特異毒性比化療藥物少，與培美曲塞加順鉑聯(lián)合后不會(huì)增加患者的不良反應(yīng)，但是長(zhǎng)期應(yīng)用這些藥物可能會(huì)產(chǎn)生高血壓、蛋白尿、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果表明，比較兩組患者的近期療效，觀察組的客觀有效率(ORR)為52.38%顯著高于對(duì)照組的28.57%，觀察組的疾病控制率顯著高于對(duì)照組，兩組比較均為P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組在1年、3年和5年的生存率均明顯高于對(duì)照組，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)和總生存時(shí)間(OS)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； 兩組的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)方面，具體表現(xiàn)在血小板減少、貧血、白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、高血壓、蛋白尿和鼻出血、咳血等方面，及時(shí)給予對(duì)癥治療后患者能夠繼續(xù)接受化療。兩組不良反應(yīng)的比較P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明，貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞加順鉑化療方案對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的治療，與培美曲塞加順鉑化療方案相比，能夠提高患者的治療效果，提高患者的生存時(shí)間和生存率，沒(méi)有加重患者的不良反應(yīng)，患者的耐受性比較好，值得臨床推廣使用。

[1] 邱水晶.貝伐單抗與培美曲塞聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及不良反應(yīng)〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2016,31(3):373-376.

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(編輯：吳小紅)

Impact of Bevacizumab Pemetrexed and Cisplatin Chemotherapy on Survival of Patients with Non-small Cell Lung Cancer

DENG Zhoufeng,XING Yi.

Shanghai Tongren Hospital,Shanghai,200336

Objective To analyze the impact of bevacizumab pemetrexed and cisplatin chemotherapy on survival of patients with non-small cell lung cancer.Methods 42 patients with non-small cell lung cancer were randomly divided into the control group and the observation group,each with 21 cases.The observation group received bevacizumab,pemetrexed and cisplantin chemotherapy scheme,and the control group received pemetrexed and cisplantin chemotherapy scheme,21days was a cycle,for 2 cycles.Short-term curative effect,long-term curative effect and adverse effects were observed and compared for above 42 days.Results ORR of the observation group (52.38%) was significantly higher than the control group(28.57%),and DCR of the observation group(71.42%) was significantly higher than the control group(61.9%),P<0.05,there had statistical difference;1-,3-and 5-year survival rates of the observation group were significantly higher than those of the control group,P<0.05,there had statistical difference.pFS and OS of the observation group was significantly higher than the control group,P<0.05,there had statistical difference;The adverse effects of the 2 groups were myelosuppression,gastrointestinal reaction,platelet,anemia,leukocyte,hypertensive,proteinuria,epistaixs,hemoptysis and so on,patients can continue to receive the chemotherapy after symptomatic treatment.There had no statistical difference in adverse effects,P>0.05.Conclusion Bevacizumab,pemetrexed and cisplantin chemotherapy scheme is superior to the pemetrexed and cisplantin chemotherapy scheme for non-small cell lung cancer.The effect of the bevacizumab,pemetrexed and cisplantin chemotherapy scheme is better,and the survival rate and survival time are higher,without increase adverse effects and patients has a good tolerance.It is worthy of clinical application.

Bevacizumab;Non-small cell lung cancer;Survival rate;Adverse effects

200336 上海市同仁醫(yī)院(鄧周峰，邢 怡)；200336 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院(鄧周峰，邢 怡)

邢 怡

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.03.036

R734.2

A

1001-5930(2017)03-0469-04

2016-06-02

2017-01-12)