王保慶，孫增先，趙作銀

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 徐州 221004；2.徐州醫(yī)科大學(xué)，江蘇 徐州 221004；

腦膠質(zhì)瘤是由于膠質(zhì)細(xì)胞的非正常增殖分化，從而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部功能障礙、占位以及癲癇等臨床表現(xiàn)的顱內(nèi)原發(fā)腫瘤，目前腦膠質(zhì)瘤的治療仍然以手術(shù)切除為主，但患者術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。近年來(lái)臨床應(yīng)用替莫唑胺口服化療治療膠質(zhì)瘤患者取得了一定的療效，但總體有效率仍較低[1-2]。阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)的小分子靶向藥物，其臨床應(yīng)用表明在胃癌、肺癌等多種惡性腫瘤中已經(jīng)取得了較好的臨床療效[3-6]，但在腦膠質(zhì)瘤臨床應(yīng)用的相關(guān)報(bào)道較少。本研究對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤患者采取阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺的治療方案，取得較好的療效，值得臨床進(jìn)一步推廣，現(xiàn)對(duì)其總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有入選患者均為2014-01—2016-12間在我院治療的腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的患者共61例，對(duì)照組患者34例，其中男24例，女10例，平均年齡52.5歲。觀察組患者27例，其中男20例，女7例，平均年齡55.6歲。兩組臨床資料具有可比性，治療前所有入組患者均簽署治療同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)經(jīng)CT、MRI或PET-CT檢查確診；(2)所有入選患者均有術(shù)后病理證實(shí)為膠質(zhì)瘤；(3)KPS評(píng)分≥60，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；無(wú)嚴(yán)重的心肺及肝及腎功能障礙；(4)有客觀腫瘤大小指標(biāo)可評(píng)價(jià)療效；(5)最近3個(gè)月內(nèi)未接受放化療治療。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予替莫唑胺口服化療，替莫唑胺150 mg/m2，1次/d，在28 d內(nèi)連續(xù)口服,5 d為一療程，觀察組在替莫唑胺治療的基礎(chǔ)上給予阿帕替尼口服：阿帕替尼425 mg，1次/d，連續(xù)口服，所有入組患者至少連續(xù)口服化療2個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效。

1.3 療效評(píng)定

治療后2個(gè)月行增強(qiáng)頭顱MRI掃描判斷療效：根據(jù)WHO對(duì)惡性腫瘤的療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)：(1)完全緩解： 病灶完全消失超過(guò)1個(gè)月同時(shí)頭部癥狀消失。(2)部分緩解：腫瘤體積縮小大于50%以上，時(shí)間不少于4周，頭部癥狀明顯減輕。(3)無(wú)變化：腫瘤體積不縮小或縮小小于50%，頭部癥狀減輕。(4)進(jìn)展：病變?cè)龃蠡虺霈F(xiàn)新的病灶伴有頭部癥狀加重。

1.4 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)按美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定；化療不良反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)百分比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期臨床療效比較

兩組共61例患者，均完成了2個(gè)周期以上的治療；治療有效的患者繼續(xù)觀察至病情進(jìn)展后停止該方案治療。全部患者進(jìn)行了近期療效( 2個(gè)月)評(píng)價(jià)。觀察組治療后影像學(xué)檢查結(jié)果表明，其中完全緩解7例占25.92%，部分緩解12例占44.44%，穩(wěn)定6例占22.22%，進(jìn)展2例占7.40%，總有效率為92.59%；而對(duì)照組中完全緩解為1例占2.94%，部分緩解13例占38.23%，穩(wěn)定9例占26.47%，進(jìn)展11例占32.35%，總有效率為67.64%。兩組完全緩解率和有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。提示阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺治療腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的患者優(yōu)于單純的替莫唑胺治療。

表1 兩組患者近期療效情況

2.2 毒副反應(yīng)

兩組的主要不良反應(yīng)為化療治療后引起的胃腸道反應(yīng)，患者出現(xiàn)食欲下降、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，為一過(guò)性反應(yīng)，給予對(duì)癥治療后上述癥狀均好轉(zhuǎn)，兩組之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；其次為高血壓，僅有觀察組的7例患者出現(xiàn)高血壓的表現(xiàn)，與口服阿帕替尼的副反應(yīng)有關(guān)，給予控制血壓治療后好轉(zhuǎn)，而對(duì)照組患者未見(jiàn)有治療后出現(xiàn)高血壓的不良反應(yīng)，治療過(guò)程中觀察組患者均未見(jiàn)蛋白尿、白細(xì)胞減少、貧血等不良反應(yīng)，兩組均未發(fā)生治療相關(guān)性死亡。

3 討論

腦膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的一種原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，惡性化程度非常高，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，在腦膠質(zhì)瘤的治療領(lǐng)域里，由于腦膠質(zhì)瘤具有侵襲性等生物學(xué)特點(diǎn)，使得病灶部位與周圍正常組織的界面模糊不清，通常手術(shù)無(wú)法對(duì)腫瘤進(jìn)行全部切除，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性較高。對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤患者，口服替莫唑胺已成為目前常規(guī)的治療方案，但其有效率低，中位生存期一年左右[7]。因此，尋找有效的治療方案是目前腦膠質(zhì)瘤的一個(gè)臨床研究熱點(diǎn)。

阿帕替尼是一種新型的小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要通過(guò)高度選擇性地強(qiáng)效抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR-2)的磷酸化及下游的ERK-1/2-MAPK及PDK-AKT-mTOR通路的活化阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤新生血管的生成從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼對(duì)于多種人類和動(dòng)物腫瘤，如肺癌、結(jié)腦癌和胃癌的裸小鼠移植瘤，具有顯著的抗腫瘤活性[8-10]。

本研究采用阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺治療術(shù)后復(fù)發(fā)的腦膠質(zhì)瘤，充分利用阿帕替尼抑制腫瘤血管及化療增敏的作用提高療效。結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，觀察組患者的完全緩解率、總有效率顯著提高，而進(jìn)展率則顯著降低，盡管觀察組的不良反應(yīng)增加，但主要以胃腸道反應(yīng)及高血壓為主，給予對(duì)癥治療后可以恢復(fù)正常。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺治療術(shù)后復(fù)發(fā)的腦膠質(zhì)瘤患者臨床療效確切，可明顯提高患者的近期療效，雖然增加了不良反應(yīng)，但患者能夠耐受，具有十分重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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