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        非小細(xì)胞肺癌中磷酸化FRK蛋白的表達(dá)及預(yù)后分析

        2017-06-24 14:12:12寇玉玲孫興旺
        關(guān)鍵詞:激酶生存率淋巴結(jié)

        李 麗,寇玉玲,陳 菲,孫興旺

        非小細(xì)胞肺癌中磷酸化FRK蛋白的表達(dá)及預(yù)后分析

        李 麗1,2,寇玉玲1,陳 菲2,孫興旺1

        目的 探討非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)中磷酸化FRK(phospho-FRK, p-FRK)蛋白的表達(dá)及其預(yù)后分析。方法 應(yīng)用免疫組化EnVision兩步法檢測(cè)162例NSCLC組織及其遠(yuǎn)端對(duì)照組織中p-FRK蛋白的表達(dá)水平,并分析p-FRK蛋白表達(dá)與NSCLC患者臨床病理特征的相關(guān)性,評(píng)價(jià)p-FRK在NSCLC患者預(yù)后中的價(jià)值。結(jié)果 p-FRK蛋白在NSCLC中的陽(yáng)性率明顯高于遠(yuǎn)端對(duì)照組織(51.9%vs11.7%,P=0.001)。p-FRK蛋白陽(yáng)性水平與NSCLC病理組織類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、pTNM分期均顯著相關(guān)(P<0.05)。Kaplan-Meier生存分析顯示p-FRK表達(dá)水平與患者術(shù)后總生存率呈負(fù)相關(guān)(χ2=17.849,P<0.001)。多因素生存分析顯示p-FRK蛋白是NSCLC患者術(shù)后不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(HR=0.496,95%CI:0.295~0.836,P<0.05)。結(jié)論 p-FRK陽(yáng)性患者預(yù)后較差,有望成為NSCLC患者預(yù)后判斷的新型標(biāo)志物。

        肺腫瘤;非小細(xì)胞肺癌;Src激酶家族;p-FRK;預(yù)后

        肺癌發(fā)病率與病死率在我國(guó)惡性腫瘤中均居首位,在男性及女性中的病死率分別為29.5%和22.5%[1]。肺癌分為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC),其中80%~85%肺癌為NSCLC,NSCLC進(jìn)一步分為3個(gè)病理組織學(xué)亞型:腺癌(30%~40%)、鱗癌(20%~25%)和大細(xì)胞癌(15%~20%)[2]。盡管肺癌的診斷及治療水平不斷發(fā)展,但其5年生存率僅為17%[3],所以尋找肺癌發(fā)生、發(fā)展及對(duì)治療有價(jià)值的蛋白尤為重要。近年研究發(fā)現(xiàn),Src激酶家族可通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、遷移、黏附和凋亡,從而在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移中起重要作用[4-9]。隨著研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)Src激酶家族中FRK(fyn-related kinase)在不同類型腫瘤中發(fā)揮促進(jìn)或抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[10-13]。但磷酸化FRK(phospho-FRK, p-FRK)蛋白在NSCLC腫瘤組織中的表達(dá)尚未見報(bào)道。本文收集162例肺癌標(biāo)本及其遠(yuǎn)端對(duì)照組織,采用免疫組EnVision兩步法檢測(cè)兩組中p-FRK表達(dá)強(qiáng)度差異,并分析其與NSCLC臨床病理特征及預(yù)后的相關(guān)性。

        1 材料與方法

        1.1 材料 收集華西醫(yī)院2007年1月~2007年12月病理科確診為NSCLC且患者術(shù)前均未行放、化療及免疫治療的石蠟標(biāo)本162例。其中男性116例,女性46例,最小年齡34歲,最大年齡81歲,中位年齡60歲。按照第7版國(guó)際抗癌組織聯(lián)盟(UICC)的NSCLC分期標(biāo)準(zhǔn):61例Ⅰ期、38例Ⅱ期、53例Ⅲ期、10例Ⅳ期,其中91例腺癌、71例鱗癌。本組標(biāo)本均通過(guò)華西醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),且患者簽署書面知情同意書。162例NSCLC組織及其遠(yuǎn)端對(duì)照組織均行石蠟切片HE染色,并由兩位病理醫(yī)師分別確認(rèn)病理組織學(xué)類型。

        1.2 試劑 一抗為兔抗人p-FRK抗體,購(gòu)自BeacomBio公司(BIO100431),工作液稀釋比例1 ∶100;抗體稀釋液(S2022,DAKO,丹麥);二抗為山羊抗兔/鼠IgG/HRP(K500711,DAKO,丹麥);50x抗原修復(fù)液(EGTA組織抗原修復(fù)液,MVS-0080,福州邁新公司);Super PAP Pen超級(jí)免疫組化油筆(PEN-0002,福州邁新公司);Harris蘇木精(7211,Thermo,美國(guó))。

        1.3 免疫組化 免疫組化染色采用EnVision兩步法。石蠟標(biāo)本連續(xù)4 μm厚切片,60 ℃烤箱烤片2 h,37 ℃烤箱烤片過(guò)夜,二甲苯脫蠟、梯度乙醇脫二甲苯至流水沖洗切片,EGTA(pH 9.0)抗原修復(fù)液98 ℃水浴修復(fù)30 min,3%H2O2溶液阻斷內(nèi)源性過(guò)氧化物酶室溫15 min,滴加100~200 μL的p-FRK(1 ∶100),4 ℃孵育過(guò)夜,室溫復(fù)溫30 min,滴加100~200 μL K500711試劑盒內(nèi)的多聚物酶標(biāo)二抗(即用型),37 ℃孵育45 min,孵育完畢,DAB在顯微鏡下控制顯色,Harris蘇木精復(fù)染3 min,流水沖洗返藍(lán),梯度乙醇脫水、二甲苯透明2次,Clearvue封片機(jī)完成封固,Olympus BX51顯微鏡下觀察。每一批次免疫組化實(shí)驗(yàn)均設(shè)置陰性對(duì)照,陰性對(duì)照用PBS代替一抗。

        1.4 結(jié)果判定 p-FRK蛋白陽(yáng)性定位于細(xì)胞胞質(zhì),免疫組化結(jié)果由兩位病理醫(yī)師獨(dú)立閱片進(jìn)行判斷。根據(jù)細(xì)胞著色程度和陽(yáng)性細(xì)胞占所觀察細(xì)胞百分比的評(píng)分乘積進(jìn)行半定量,隨機(jī)選擇200倍視野下10個(gè)無(wú)交叉重復(fù)的視野,且每個(gè)視野下計(jì)數(shù)100個(gè)腫瘤細(xì)胞,按細(xì)胞著色程度評(píng)分:無(wú)陽(yáng)性著色為0分,淺黃色為1分,棕黃色為2分,棕褐色計(jì)為3分。按陽(yáng)性細(xì)胞所占觀察細(xì)胞百分比評(píng)分:無(wú)陽(yáng)性細(xì)胞為0分,≤20%為1分,21%~49%為2分,≥50%為3分。將每一張切片的兩項(xiàng)分值相乘:0為陰性(-),1~3為弱陽(yáng)性(+),4~6為中度陽(yáng)性(),>6為強(qiáng)陽(yáng)性()。統(tǒng)計(jì)分析時(shí)將(-)定義為蛋白陰性,(+~)定義為蛋白陽(yáng)性[14-15]。

        1.5 隨訪 對(duì)162例NSCLC患者進(jìn)行電話或定期門診、復(fù)診隨訪。隨訪從手術(shù)之日開始,失訪、死于其他疾病或在隨訪時(shí)仍存活視為截尾數(shù)據(jù)??偵嫫诙x為從第一次確診開始至死亡或隨訪終點(diǎn)時(shí)間。

        1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,采用χ2檢驗(yàn)及Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行率的比較分析;生存率采用Kaplan-Meier法分析統(tǒng)計(jì);采用Log-rank檢驗(yàn)分析各變量與預(yù)后的關(guān)系;采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 NSCLC及遠(yuǎn)端組織中p-FRK的表達(dá) NSCLC腫瘤組織中p-FRK陽(yáng)性定位于細(xì)胞質(zhì),呈棕黃色彌漫性或顆粒狀著色;遠(yuǎn)端組織中肺泡上皮細(xì)胞、終末細(xì)支氣管上皮細(xì)胞均無(wú)明顯p-FRK陽(yáng)性著色,僅少量細(xì)胞間質(zhì)著色,陽(yáng)性著色程度及陽(yáng)性細(xì)胞百分比明顯低于腫瘤組織。NSCLC腫瘤組織中p-FRK蛋白陽(yáng)性率明顯高于遠(yuǎn)端組織(51.9%vs11.7%,χ2=10.556,P=0.001),兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在162例NSCLC中,p-FRK在腺癌中陽(yáng)性率高于鱗癌(59.3%vs42.3%,χ2=4.664,P=0.031),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。

        AB

        圖1 A.肺腺癌中p-FRK呈陽(yáng)性,EnVision兩步法;B.肺鱗癌中p-FRK呈陽(yáng)性,EnVision兩步法

        2.2 p-FRK表達(dá)與NSCLC臨床病理特征的相關(guān)性 162例NSCLC中,p-FRK表達(dá)與腫瘤大小有關(guān),T2+T3+T4組p-FRK的陽(yáng)性率明顯高于T1組,組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);p-FRK蛋白表達(dá)水平在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(P<0.05);臨床分期Ⅲ+Ⅳ期組p-FRK蛋白表達(dá)水平明顯高于Ⅰ+Ⅱ期患者(P<0.05)。p-FRK表達(dá)與患者性別、年齡均無(wú)相關(guān)性(P>0.05,表1)。

        表1 p-FRK表達(dá)與NSCLC臨床病理特征的相關(guān)性

        2.3 p-FRK表達(dá)與NSCLC患者生存時(shí)間的關(guān)系 應(yīng)用Kaplan-Meier法對(duì)162例NSCLC患者進(jìn)行生存分析,結(jié)果顯示:患者總生存期為1~63個(gè)月,中位生存期為12個(gè)月;患者1~5年生存率分別為85.7%、57.1%、35.4%、19.4%、2.3%(圖2)。p-FRK陽(yáng)性組與p-FRK陰性組間生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( χ2=17.849,P<0.001,圖3)。采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型,將患者性別、年齡、病理類型、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、p-TNM分期、p-FRK表達(dá)均納入分析。單因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn):p-FRK表達(dá)、p-TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與NSCLC患者術(shù)后生存率有顯著相關(guān)性(P<0.001,表2)。將單因素分析中對(duì)患者生存率有顯著影響的p-FRK表達(dá)、p-TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移因素納入Cox回歸模型,進(jìn)行多因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn):p-FRK表達(dá)是肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P<0.01,表3)。

        圖2 NSCLC的總生存期曲線

        圖3 p-FRK陰性組與陽(yáng)性組的總生存期曲線

        臨床病理參數(shù)WaldP值HR95%CI性別0.0360.8491.0470.651~1.685年齡0.0010.9760.9940.656~1.505病理類型0.0020.9680.9920.653~1.506腫瘤直徑0.3560.5511.1970.663~2.159p?TNM分期12.471<0.0012.2371.431~3.496淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移14.483<0.0012.4431.542~3.870p?FRK表達(dá)16.070<0.0012.7031.662~4.396

        表3 多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析NSCLC患者總生存期及預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素

        3 討論

        非受體酪氨酸激酶Src激酶家族有13種,在人基因組中由Blk、Brk、Fgr、FRK、Fyn、Hck、Lck、Lyn、Src、Srm和Yes共11個(gè)成員組成[5]。近年多項(xiàng)研究表明Src激酶家族在多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中有關(guān)鍵性作用,參與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、遷移、黏附和凋亡,與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)[6-9]。近年研究發(fā)現(xiàn)FRK在不同的腫瘤中扮演不同角色,在肝癌和胰腺癌中FRK高表達(dá)可促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲[10-11],在腦膠質(zhì)瘤中FRK抑制腫瘤的生長(zhǎng)[12-13]。本組發(fā)現(xiàn)FRK中的p-FRK在NSCLC中高表達(dá),推測(cè)其在肺癌發(fā)生、發(fā)展中有重要作用。

        隨著對(duì)腫瘤研究的不斷深入,許多與腫瘤預(yù)后相關(guān)的Src激酶家族也相繼被發(fā)現(xiàn)。Roseweir等[16]報(bào)道Lyn核表達(dá)的腎透明細(xì)胞癌患者預(yù)后不良,且Lyn可作為腎透明細(xì)胞癌患者預(yù)后評(píng)估的預(yù)測(cè)因子。Windischhofer等[17]發(fā)現(xiàn)Src蛋白參與G(a1)/Src/p42/44/MAPK信號(hào)通路可誘導(dǎo)早期生長(zhǎng)反應(yīng)因子-1(Egr-1)表達(dá),促進(jìn)骨肉瘤MG-63細(xì)胞株的發(fā)生、發(fā)展。于涓翰等[18]等實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示Brk與Ki-67的協(xié)同表達(dá)是促進(jìn)NSCLC進(jìn)展的重要因素。目前,已發(fā)現(xiàn)的Src家族成員多數(shù)是癌基因,促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展。

        FRK是Src家族激酶中的一員,Zhou等[12]發(fā)現(xiàn)FRK在人膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)水平與其惡性程度呈負(fù)相關(guān),過(guò)表達(dá)FRK可以抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移與侵襲能力。Yim等[5]報(bào)道FRK有抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用;但Chen等[10]發(fā)現(xiàn)FRK是肝癌細(xì)胞侵襲的正調(diào)控因子,促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng);提示在不同腫瘤中FRK所起的作用也不相同。目前,p-FRK與NSCLC的關(guān)系國(guó)內(nèi)外尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。本組結(jié)果顯示,p-FRK表達(dá)定位于NSCLC腫瘤細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)而非細(xì)胞核,p-FRK在遠(yuǎn)端對(duì)照組織中的表達(dá)水平遠(yuǎn)低于其在NSCLC組織中表達(dá)水平,p-FRK在肺腺癌中的陽(yáng)性率高于肺鱗癌。

        淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是肺癌患者重要的轉(zhuǎn)移方式之一,通常與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。本組結(jié)果發(fā)現(xiàn),淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者p-FRK蛋白表達(dá)水平明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者;本實(shí)驗(yàn)結(jié)果還發(fā)現(xiàn),NSCLC患者p-FRK表達(dá)水平與患者p-TNM分期呈明顯的正相關(guān)(P<0.05),提示p-FRK陽(yáng)性程度可能與NSCLC患者的不良預(yù)后相關(guān)。

        本組中p-FRK陽(yáng)性程度與NSCLC患者生存周期明顯相關(guān)。p-FRK陰性組的中位生存期及5年生存率均高于陽(yáng)性組,推測(cè)在NSCLC發(fā)生、發(fā)展中p-FRK可能起重要作用,但其機(jī)制尚需進(jìn)一步分析。Cox回歸單因素分析發(fā)現(xiàn),p-FRK表達(dá)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、p-TNM分期均對(duì)NSCLC患者術(shù)后生存率影響顯著,提示p-FRK表達(dá)可能作為NSCLC患者預(yù)后的影響因素。將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、p-TNM分期、p-FRK表達(dá)水平均納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素統(tǒng)計(jì)分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)p-FRK表達(dá)(P<0.01)是NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素,提示p-FRK可能成為判斷NSCLC患者不良預(yù)后的標(biāo)志物之一。

        綜上所述,p-FRK在NSCLC中的表達(dá)水平明顯升高,且陽(yáng)性程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及生存周期有明顯的相關(guān)性,表明p-FRK可作為NSCLC患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,且有望成為肺癌病理診斷中新的分子標(biāo)志物。但是NSCLC的發(fā)生、發(fā)展是多種因素共同產(chǎn)生的結(jié)果,p-FRK在NSCLC的發(fā)生及轉(zhuǎn)移中的生物學(xué)機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

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        Expression of p-FRK and its prognostic analysis in non-small cell lung cancer patients

        LI Li1,2, KOU Yu-ling1, CHEN Fei2, SUN Xing-wang1

        (1DepartmentofPathology,AffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,China;2LaboratoryofPathology,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

        Purpose To investigate the expression of p-FRK protein in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients and to explore its prognostic value. Methods The expression of p-FRK protein in tumor tissues and corresponding adjacentnormal pulmonary tissues from 162 NSCLC patients was detected by immunohistochemistry of EnVision two-step. The correlation among p-FRK expression, age, gender, clinicopathologic features, pTNM stage and metastasis of NSCLC patients was also analyzed. whether p-FRK could be used as an independent predictor of prognosis for patients with NSCLC was further determined. Results The positive expression rate of p-FRK in NSCLC tissues (51.9%) was significantly higher than that of adjacent normal lung tissues (11.7%) (P=0.001). The expression of p-FRK in NSCLC was significantly correlated with histopathologic type, lymph node status and pTNM stage (P<0.05). Kaplan-Meier survival analysis showed that there was a negative correlation between p-FRK positive rate and postoperative overall survival (χ2=17.849,P<0.001). Multivariate analysis showed that p-FRK expression was an independent prognostic factor for overall survival of NSCLC patients (HR= 0.496, 95%CI:0.295-0.836,P<0.05). Conclusion As a novel NSCLC biomarker, the expression of p-FRK may predict a poor prognosis in the patients with NSCLC.

        lung neoplasm; non-small cell lung cancer; Src kinase family; p-FRK; prognosis

        1西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院病理科,瀘州 6460002四川大學(xué)華西醫(yī)院病理研究室,成都 610041

        李 麗,女,碩士研究生。Tel: (028) 85164170,E-mail: lilymc@163.com 孫興旺,男,教授,通訊作者。E-mail: lysunxw@163.com

        時(shí)間:2017-5-17 23:53 網(wǎng)絡(luò)出版地址:http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170517.2352.012.html

        R 734.2

        A

        1001-7399(2017)05-0525-05

        10.13315/j.cnki.cjcep.2017.05.012

        接受日期:2017-03-22

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