田 亮，郭效忠，苗志剛，張 欣，苗 玉

子宮頸小細(xì)胞癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

田 亮，郭效忠，苗志剛，張 欣，苗 玉

目的 探討子宮頸小細(xì)胞癌(small cell carcinoma of cervix, SCCC)的臨床病理學(xué)特征、診斷及鑒別診斷。方法 分析1例SCCC的臨床病理資料、免疫表型，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果 頸管處見一腫物，大小15 cm×8 cm×7.5 cm，表面大部光滑，切面呈灰白、灰紅色，質(zhì)中。鏡下見腫瘤彌漫浸潤子宮頸管壁全層，瘤細(xì)胞呈實(shí)性片狀、緞帶樣、條索狀和小梁狀生長。細(xì)胞形態(tài)較均一，細(xì)胞質(zhì)稀少，核圓形或梭形，染色質(zhì)模糊，核仁不明顯，核分裂易見。免疫表型：CD56、CK均呈陽性，Syn呈部分陽性，NSE呈局灶陽性，p16、TTF-1、CK8/18、CK5/6、p63、Melan-A、HMB-45、S-100、CD99、vimentin、Fli-1、MyoD1、actin及CD45均呈陰性。結(jié)論 SCCC惡性程度高、進(jìn)展快、侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差。

子宮頸腫瘤；小細(xì)胞癌；子宮頸腫物；診斷

子宮頸小細(xì)胞癌(small cell carcinoma of cervix, SCCC)是一種少見的子宮頸癌組織類型，占所有子宮頸惡性腫瘤的比例不足5%[1]。該腫瘤侵襲性高、早期易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[2]?，F(xiàn)報(bào)道1例19歲SCCC患者，分析其臨床病理特征、診斷和鑒別診斷、治療及預(yù)后并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 患者女性，19歲，已婚，育有一子，居住條件良好，無有害物質(zhì)接觸史，無性病史，否認(rèn)有遺傳病史，家族無同病患者，主因月經(jīng)不規(guī)律2個(gè)月，月經(jīng)量增多至平常2倍余，月經(jīng)間期有陰道流液，大便時(shí)伴腰腹隱痛，憋尿時(shí)有排尿困難，休息后可自行排尿。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院婦科檢查發(fā)現(xiàn)子宮頸腫物，行診刮+子宮頸活檢術(shù)，病理報(bào)告為惡性，具體不詳。隨后來我院就診，病理報(bào)告：子宮頸小細(xì)胞惡性腫瘤，建議行免疫組化進(jìn)一步診斷。婦科?？撇轶w：子宮頸呈桶狀增粗，外生腫物，直徑大于4 cm，質(zhì)硬，觸痛陽性，腫物與陰道前壁界限不清，子宮體前位，增大如孕3個(gè)月大小，雙側(cè)附件區(qū)未及異常包塊及壓痛。盆腔核磁：子宮頸惡性腫瘤，巨大混雜信號腫物，邊界較光滑。胸部平片及心肺功能檢查未見異常，術(shù)前血液檢測NSE值110.5 ng/mL(正常值<16.3 ng/mL)，CEA值正常?；颊呷橄滦袕V泛子宮切除+雙側(cè)附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃+腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃，術(shù)后輔助化療。當(dāng)前患者情況尚可，生命體征平穩(wěn)。

1.2 方法 標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規(guī)切片，HE染色。免疫組化采用EnVision法，抗體NSE、CD56、Syn、TTF-1、p16、CK5/6、CK8/18、p63、Melan-A、HMB-45、S-100、CD99、vimentin、Fli-1、MyoD1、actin、CD45，均購自北京中杉金橋公司。

2 結(jié)果

2.1 眼觀 子宮頸見一腫物，大小15 cm×8 cm×7.5 cm，表面大部光滑，局灶糜爛，無潰瘍形成(圖1)。切面呈灰白、灰紅色，質(zhì)中，局部有壞死，侵犯全層達(dá)漿膜(圖2)。

2.2 鏡檢 腫瘤浸潤子宮頸管壁全層，侵犯黏膜層，僅殘留表面上皮(圖3)。腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性片狀、緞帶樣、條索狀和小梁狀生長；細(xì)胞形態(tài)較均一，細(xì)胞質(zhì)稀少，核為圓形或梭形，染色質(zhì)模糊，核仁不明顯(圖4)，核分裂易見，局灶可見壞死。內(nèi)膜及雙側(cè)附件均未見明顯改變，雙側(cè)子宮旁韌帶斷端及陰道殘端均未見癌。送檢淋巴結(jié)數(shù)枚(雙側(cè)盆腔、腹主動脈旁及腸系膜)均未見癌轉(zhuǎn)移。

2.3 免疫表型 腫瘤細(xì)胞CD56(圖5)、CK均呈陽性，Syn呈部分陽性(圖6)，NSE呈局灶陽性，p16、TTF-1、CK8/18、CK5/6、p63、Melan-A、HMB-45、S-100、CD99、vimentin、Fli-1、MyoD1、actin及CD45均呈陰性。

3 討論

3.1 臨床特點(diǎn) SCCC惡性程度高、進(jìn)展快、侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差；其早期即可有淋巴結(jié)受累和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，與子宮頸鱗狀細(xì)胞癌和腺癌相比其預(yù)后差[3]。多數(shù)情況下，SCCC臨床早期表現(xiàn)與其它子宮頸癌(如鱗狀細(xì)胞癌和腺癌)相似，如陰道出血、流液、盆腔疼痛和壓迫等癥狀；有時(shí)也可以無任何癥狀。少數(shù)情況下，SCCC可表現(xiàn)副腫瘤綜合征，如類癌綜合征、庫欣綜合征、低血糖等，本例患者無上述癥狀。另外，由于SCCC早期一般不侵犯黏膜表面上皮，婦科常規(guī)檢查和子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查也無異常。臨床發(fā)現(xiàn)時(shí)大多已形成腫塊或潰瘍，患者以中年女性為主，年齡21～89歲，中位發(fā)病年齡45歲[4]。本例患者19歲，該年齡發(fā)生少見，國內(nèi)外文獻(xiàn)罕見報(bào)道。

3.2 組織起源和分子生物學(xué)特征 目前對于SCCC的起源尚存在爭議，有學(xué)者認(rèn)為來源于子宮頸黏膜內(nèi)散在分布的嗜銀細(xì)胞，由其惡變而來。但大部分學(xué)者認(rèn)為其來源于子宮頸上皮內(nèi)具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的多能干細(xì)胞，這也更好解釋子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌合并鱗狀細(xì)胞癌和腺癌成分[5]。另外，許多研究發(fā)現(xiàn)SCCC與人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus, HPV)感染相關(guān)，特別是高危型HPV(16和18型)。但是，HPV病毒是否為致癌驅(qū)動因子仍存在爭議，HPV在大部分子宮頸鱗狀細(xì)胞癌和腺癌中存在，然而子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌中僅占50%[6]，該患者HPV檢測結(jié)果陰性。有文獻(xiàn)報(bào)道[7]子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌中腫瘤抑制基因p53異常，染色體3p區(qū)缺失，偶見染色體9q21缺失。

①②③④⑤⑥

圖1 子宮頸見一腫物，表面光滑，局灶糜爛，無潰瘍形成 圖2 切面呈灰白、灰紅色，質(zhì)中，局部有壞死，侵犯全層達(dá)外膜 圖3 腫瘤侵犯黏膜層，僅殘存表面單層上皮 圖4 腫瘤細(xì)胞形態(tài)較均一，胞質(zhì)少，呈實(shí)性片狀、緞帶樣、條索狀和小梁狀生長 圖5 腫瘤細(xì)胞中CD56呈陽性，EnVision法 圖6 腫瘤細(xì)胞中Syn呈陽性，EnVision法

3.3 組織學(xué)形態(tài)和鑒別診斷 腫瘤大體呈外生型菜花樣、結(jié)節(jié)狀或潰瘍型腫物，其中潰瘍型腫物多見。切面呈灰白、灰黃色，質(zhì)中。本例為結(jié)節(jié)狀腫物，表面黏膜糜爛，無潰瘍形成。

SCCC鏡下組織學(xué)形態(tài)與肺小細(xì)胞癌和肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌相似，癌細(xì)胞呈實(shí)性片狀、緞帶樣、條索狀和小梁狀生長。細(xì)胞形態(tài)較均一，細(xì)胞質(zhì)稀少，核為圓形或梭形，染色質(zhì)模糊，核仁不明顯，核分裂易見，局灶可見壞死。通常SCCC常與其它類型子宮頸癌(如鱗狀細(xì)胞癌和腺癌)混合，單純SCCC少見，僅占36%[8]。本例經(jīng)廣泛多塊取材，形態(tài)為單純性小細(xì)胞癌，無其它癌成分。

SCCC單純依靠常規(guī)HE較難做出診斷，需結(jié)合免疫表型輔助診斷。不同程度表達(dá)廣譜CK和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記(CgA、Syn、CD56)，p63常不表達(dá)。TTF-1可以在SCCC中表達(dá)，但是對于排除肺臟原發(fā)轉(zhuǎn)移無價(jià)值。p16也可表達(dá)，可能與HPV致癌作用相關(guān)[9]。

鑒別診斷：(1)小細(xì)胞非角化性鱗狀細(xì)胞癌，瘤細(xì)胞由小的卵圓形基底樣細(xì)胞構(gòu)成，胞質(zhì)稀少，呈片狀或巢狀分布，細(xì)胞核一致，深染，核分裂象多見。免疫組化標(biāo)記p63、CK5/6均呈陽性，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陰性。(2)原始神經(jīng)外胚層腫瘤，富于細(xì)胞性腫瘤，由形態(tài)單一的圓形細(xì)胞組成，細(xì)胞界限不清，胞質(zhì)少；瘤細(xì)胞呈片狀、巢狀或島狀生長，部分區(qū)域可見菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)，免疫組化標(biāo)記多表達(dá)CD99、Fli-1和vimentin，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記不同程度陽性。(3)胚胎性橫紋肌肉瘤，也稱葡萄狀肉瘤，原發(fā)于子宮頸者罕見，且好發(fā)于兒童，形態(tài)學(xué)與宮體橫紋肌肉瘤形態(tài)相同。橫紋肌標(biāo)記MyoD1、Myosin和actin均呈陽性，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陰性。(4)淋巴瘤，腫瘤細(xì)胞由大小不一、異型性淋巴細(xì)胞構(gòu)成，排列不緊密，浸潤子宮頸間質(zhì)，但不破壞原有腺體結(jié)構(gòu)，血管壁浸潤是特征性病變。CD45標(biāo)記陽性，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陰性。(5)小細(xì)胞惡性黑色素瘤，是一種高分化惡性黑色素瘤，瘤細(xì)胞形態(tài)一致，胞質(zhì)少，胞核深染，呈圓形或卵圓形，核分裂易見，多數(shù)瘤細(xì)胞含有黑色素，部分可無色素。免疫組化標(biāo)記Melan-A、HMB-45、S-100常陽性，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陰性。(6)轉(zhuǎn)移癌，肺及肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌轉(zhuǎn)移至子宮頸者罕見，結(jié)合臨床病史和影像學(xué)可資鑒別。

3.4 治療與預(yù)后 SCCC雖臨床少見，但病死率高。目前治療無統(tǒng)一的方案，多采用手術(shù)結(jié)合術(shù)后放、化療。早期患者首選根治術(shù)(全子宮+雙側(cè)附件+盆腔淋巴結(jié)清掃)，術(shù)前或術(shù)后輔以放、化療。晚期患者建議放、化療結(jié)合或系統(tǒng)性化療。SCCC預(yù)后差，早期患者(臨床分期Ⅰ～Ⅱ)5年生存率為32%～63%，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者5年生存率為0[10]。有學(xué)者認(rèn)為臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素[4]，也有學(xué)者認(rèn)為患者年齡、民族、腫瘤大小、浸潤深度和轉(zhuǎn)移與預(yù)后相關(guān)，CgA陽性與吸煙史和預(yù)后差相關(guān)[11]。

本實(shí)驗(yàn)由于病例數(shù)有限，未來還需積累更多病例進(jìn)一步分析。

[1] Crowder S, Tuller E. Small cell carcinoma of the female genital tract[J]. Semin Oncol, 2007,34(1):57-63.

[2] 張 偉，余 波，王建軍，等. 原發(fā)性子宮頸小細(xì)胞癌18例臨床病理觀察[J]. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志, 2015,31(1):15-18.

[3] Kim Y M, Jung M H, Kim D Y,etal. Small cell carcinoma of theuterine cervix: clinicopathologic study of 20 cases in a single center[J]. Eur J Gynaecol Oncol, 2009,30(5):539-542.

[4] Cohen J G, Kapp D S, Shin J Y,etal. Small cell carcinoma of the cervix: treatment and survival outcomes of 188 patients[J]. Am J Obstet Gynecol, 2010,203(4):347.

[5] Reig Castillejo A, Membrive Conejo I, Foro Arnalot P,etal. Neuroendocrine small cell carcinoma of the uterine cervix[J]. Clin Transl Onvol, 2010,12(7):512-513.

[6] Masumoto N, Fujii T, Ishikawa M,etal. P16 overexpression and human papillomavirus infection in small cell carcinoma of the uterine cervix[J]. Human Pathol, 2003,34(8):778-783.

[7] Wistuba I I, Thomas B, Behrens C,etal. Molecular abnormalities associated with endocrine tumors of the uterine cervix[J]. Gynecol Oncol, 1999,72(1):3-9.

[8] Atienza-Amores M, Guerini-Rocco E, Soslow R A,etal. Small cell carcinoma of the gynecologic tract: a multifaceted spectrum of lesions[J]. Gynecol Oncol, 2014,134(2):410-418.

[9] McCluggage W G, Kennedy K, Busam K J. An immunohistochemical study of cervical neuroendocrine carcinomas: neoplasms that are commonly TTF1 positive and which may express CK20 and p63[J]. Am J Surg Pathol, 2010,34(4):525-532.

[10] Chan J K, Loizzi V, Burger R A,etal. Prognostic factors in neuroendocrine small cell cervical carcinoma: a multivariate analysis[J]. Cancer, 2003,97(3):568-574.

[11] Jennifer B, Naomi G, Michael F. Challenges in the diagnosis and management of cervical neuroendocrine carcinoma.Anticancer Ther,2015,15(7):805-810.

河北醫(yī)科大學(xué)附屬滄州市中心醫(yī)院病理科 061000

田 亮，男，碩士，主治醫(yī)師。E-mail：liang123ab@126.com

時(shí)間：2017-5-17 23:53 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170517.2352.025.html

R 737.33

B

1001-7399(2017)05-0571-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.05.025

接受日期：2017-02-26