周小鴿，張燕林，謝建蘭，黃雨華，陳 浩，劉永霞，鄭媛媛，韋 萍

·講 座·

種痘樣水皰病的臨床病理特點及性質(zhì)分析

周小鴿1，張燕林1，謝建蘭1，黃雨華2，陳 浩3，劉永霞4，鄭媛媛1，韋 萍1

種痘樣水皰病(hydroa vacciniforme, HV)是發(fā)生在兒童皮膚的類似于接種牛痘疫苗后皮膚變化的一種復現(xiàn)性疾病。有關(guān)HV的性質(zhì)眾說紛紜，包括增生性、增殖性和腫瘤性；WHO(2008)淋巴造血組織腫瘤分類將其稱為HV樣淋巴瘤，2016年修訂版又將其改為HV樣淋巴組織增殖性疾病。該文通過文獻復習并結(jié)合實際病例，對HV整體特征作基本的總結(jié)，并分析和探討HV的性質(zhì)，支持HV屬于淋巴組織增殖性疾病(lymphoproliferative disease, LPD)的觀點，建議將其命名為HV-LPD，并根據(jù)臨床和病理特征將其分為3個級別：1級為良性增生性、2級為交界性、3級為腫瘤性。同時強調(diào)：(1)細胞克隆性絕不是判斷HV-LPD良、惡性和分級的唯一指標，它只是多項指標之一，不可過度依賴，也絕非缺此不可。多數(shù)情況下，臨床信息和形態(tài)學特征更為重要。(2)雖然HV-LPD的第3級已經(jīng)達到腫瘤的階段，但是否必須采用化療以及采用何種化療仍需斟酌。(3)盡管HV-LPD的分級有助于臨床選擇治療方法，但對于如何識別和預防嚴重并發(fā)癥的發(fā)生更為重要。

種痘樣水皰??；愛博斯坦-巴爾病毒；淋巴組織增殖性疾病

1 前言

種痘樣水皰病(hydroa vacciniforme, HV)是發(fā)生在兒童皮膚的類似于接種牛痘疫苗后皮膚變化的一種復現(xiàn)性疾病。有關(guān)HV的性質(zhì)至今仍然眾說紛紜，較早時有學者認為HV是良性增生性病變，因為很多病例可以自愈。也有學者認為HV是淋巴組織增殖性疾病(lymphoproliferative disease, LPD)[1-2]，具有慢性活動性EBV感染的特征。后來，由于發(fā)現(xiàn)有的HV病變中存在單克隆細胞浸潤，據(jù)此將HV認定為腫瘤性疾病[3]。WHO(2008)淋巴造血組織腫瘤分類也將具有單克隆的HV定為淋巴瘤，稱為HV樣淋巴瘤[4]，2016年修訂版又將其改為HV樣淋巴組織增殖性疾病[5]。本文將結(jié)合實際工作中的病例并復習相關(guān)文獻，對HV的整體特征作一總結(jié)，以此分析和探討HV的性質(zhì)，并提出我們的觀點。

2 HV的概述

自1862年Bazin首次報道HV以來，學者們曾采用多種名稱，也包括多種水皰狀疾病。目前較為公認的稱謂有兩種：經(jīng)典HV和重癥HV，也有叫做典型HV和不典型HV。本文著重探討與EBV有關(guān)的HV，而不包括遺傳性、藥物性、代謝性等日光相關(guān)的水皰狀皮膚疾病。

2.1 HV典型的臨床表現(xiàn) 暴露于日光照射的皮膚(面部、手腳)在照射后數(shù)小時出現(xiàn)紅斑、丘疹、水泡、壞死、結(jié)痂、愈合后留下凹陷性瘢痕(圖1)，不伴(或輕微)發(fā)燒。病變按此順序反復出現(xiàn)，春夏季加重，秋冬季減輕或緩解，有的患者年復一年，有的患者可持續(xù)多年，部分患者到青春期后完全恢復健康，該HV稱為經(jīng)典HV[6-7]。也有患者病情較重或經(jīng)典HV逐漸變重，可累及身體各處皮膚，病變更深(圖2)，可伴發(fā)燒，失去發(fā)病的季節(jié)性，持續(xù)時間更長，可進展成慢性活動性系統(tǒng)性疾病，出現(xiàn)肝、脾、淋巴結(jié)腫大，甚至死亡；該HV被稱為重癥HV[7-8]。

部分HV患者經(jīng)紫外線光敏試驗(UVA)呈陽性，出現(xiàn)類似于日光照射的皮膚反應[1,9]；也有少數(shù)患者被蚊(蟲)叮后出現(xiàn)嚴重水皰病，稱為蚊叮超敏反應(hypersensitivity to mosquito bites, HMB)[9]。典型HV病例的血液檢驗多數(shù)無異常發(fā)現(xiàn)，重癥HV病例可檢測到血細胞減少、肝功能異常、抗EBV抗體增高等。HMB患者血液中IgE常常增高。

2.2 HV的病理特點 經(jīng)典HV和重癥HV的病理形態(tài)基本相似，均表現(xiàn)為表皮和真皮之間形成水皰，表皮基底層破壞，累及真皮淺層。真皮層內(nèi)散在和灶狀淋巴樣細胞浸潤，主要圍繞在血管和皮膚附屬器周圍，淋巴細胞中小，核輕度不規(guī)則，核仁不明顯，可見核分裂。病變中混雜多少不等組織細胞及其它少數(shù)炎性細胞，可見散在核碎片和小灶壞死。病變亦可累及淺層皮下脂肪組織(圖3、4)。值得注意的是，重癥HV比經(jīng)典HV累及深部皮膚更常見，出現(xiàn)異型淋巴樣細胞浸潤也更常見[3,9-10]。

2.3 免疫表型 經(jīng)典HV和重癥HV的免疫表型無明顯差異。病變中浸潤的淋巴細胞多數(shù)是CD3+的T細胞[9]，或CD56+的NK細胞，CD20+的B細胞較少[10]。對T細胞和NK細胞進一步分析發(fā)現(xiàn)，少數(shù)病例主要是CD4+T細胞[11]，多數(shù)是CD8+T細胞[12]，有的是γδT細胞[13]，有的是NK細胞[9,14 ]。無論T細胞還是NK細胞為主的病例，病變細胞均表達細胞毒性分子，包括Granzyme B、TIA-1[11]。

①②③④

圖1 經(jīng)典HV皮膚病變特點：患者女童，3歲，面頰、鼻背皮膚同時存在散在的小紅疹、水皰(部分結(jié)痂)及陳舊性淺瘢痕 圖2 重癥HV皮膚病變特點：患者女童，8歲，反復出現(xiàn)面部水皰5年，間斷發(fā)燒，雙側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，血中EBV拷貝數(shù)1.19×107，面部出現(xiàn)紅疹、痂皮及大片瘢痕 圖3 HV鏡下形態(tài)：表皮和真皮之間出現(xiàn)水皰，呈網(wǎng)狀變性壞死，真皮層內(nèi)散在和灶狀淋巴樣細胞浸潤，圍繞毛囊和血管 圖4 HV鏡下形態(tài)(結(jié)痂病變)：皮膚表面見多量紅染的角化物，真皮全層淋巴樣細胞圍繞皮膚附屬器周圍呈灶狀或散在浸潤，并累及皮下脂肪組織淺層

2.4 EBV感染 病變中的T細胞或NK細胞存在EBV感染。EBER原位雜交檢測，陽性細胞一般為3%～30%[9](我們的病例EBER陽性細胞一般大于50/ 40 HPF)；在重癥HV中EBER陽性率比經(jīng)典HV高；偶有少數(shù)細胞LMP-1陽性、EBNA-2陰性[2,9-10]。有的病例(主要是重癥HV)在外周血中也可檢測到EBV-DNA拷貝數(shù)增高(>102.5copies/μg DNA)[9,15]。

2.5 細胞克隆性檢測 超過一半的病例在皮膚病變中可檢測到TCR基因克隆性重排[2,10-11,15]。在我們遇見的重癥HV病例中也存在TCR基因克隆。也有重癥HV病例在外周血中檢測到EBV+克隆性T細胞[15]。

3 HV的性質(zhì)

從上述資料可以看出，經(jīng)典HV中部分患者到青春期后可以自愈。因此，有的病例中具有像是良性病變的變化過程，難以用淋巴瘤來解釋該現(xiàn)象。另一方面，大多數(shù)重癥HV患者未自愈，而是長期帶病生存，有的病例經(jīng)長期的臨床過程進展成系統(tǒng)性疾病(發(fā)燒、肝脾淋巴結(jié)腫大、噬血細胞綜合征、侵襲性NK細胞白血病、NK/T細胞淋巴瘤等)甚至死亡。這些病例具有侵襲性的臨床過程且有細胞克隆性增殖。因此，其具備腫瘤的特征，應該屬于腫瘤。WHO(2008)淋巴造血組織腫瘤分類中HV樣淋巴瘤指的是具有克隆性的重癥HV。另外，還有相當多的患者長期帶病生存(一般為10～15年，甚至50多年，2012年我們遇到1例已持續(xù)48年，至今仍然每年出現(xiàn)水泡和發(fā)燒的患者[16])；也有病例從經(jīng)典HV逐漸進展到重癥HV[9]；還有的HV樣淋巴瘤患者只經(jīng)過干擾素-α治療就可以緩解[14]；也有的經(jīng)臨床化療，可一度緩解但復發(fā)后很快死亡，而經(jīng)過免疫調(diào)節(jié)治療的患者則可以長期生存[10]。這些現(xiàn)象均與典型的腫瘤特征不吻合，很難用腫瘤解釋。因此，有學者提出質(zhì)疑，僅僅靠單克隆性來定義HV為淋巴瘤是否恰當，早期的或經(jīng)典的HV也是腫瘤嗎[10]？

從HV疾病發(fā)生、發(fā)展中看，經(jīng)典HV多數(shù)不是腫瘤；在重癥HV病例中有一部分進展成淋巴瘤/白血??；還有一部分病例雖然是單克隆卻能長期帶病生存(如果未受到第二次打擊仍可緩解[17])，有的病例僅用激素治療就可以緩解且長期隨訪無復發(fā)[18]。因此，應該視為交界性疾病/病變。由此得出HV的性質(zhì)應該屬于LPD，即它具有一個疾病演進的譜系，包含良性病變、交界性病變、腫瘤性病變，而不僅僅是單純的良性或惡性疾病。因此，在診斷和治療時應根據(jù)HV當時的演進階段做出判斷和處理。

4 HV-LPD的分級

由于HV具有LPD的特性，我們建議將HV稱為HV-LPD，并分為3個級別：1級(良性)、2級(交界性)、3級(腫瘤性)；從而取代經(jīng)典HV和重癥HV。具體分級標準：1級僅有皮膚病變，無發(fā)燒或可有低燒，細胞無明顯或輕度異型性，累及真皮中淺層，細胞呈多克隆或寡克隆，EBER陽性。2級以皮膚病變?yōu)橹鳎捎械蜔?、脾臟可輕度腫大，細胞有輕度異型性，累及至真皮深層，細胞呈單克隆，EBER陽性，外周血EBV-DNA拷貝數(shù)輕度增高。3級除皮病變外有高燒和明顯肝脾淋巴結(jié)腫大、肝功能異常等系統(tǒng)性表現(xiàn)，細胞單一，異型性明顯，累及真皮全層及皮下脂肪，細胞呈單克隆，EBER陽性，外周血EBV-DNA拷貝數(shù)顯著增高。據(jù)此，HV-LPD的第3級類似于WHO(2008)淋巴造血組織腫瘤分類的HV樣淋巴瘤。雖然HV-LPD的第2級也呈單克隆，但其它指標不同于WHO(2008)淋巴造血組織腫瘤分類的HV樣淋巴瘤。

5 HV-LPD的注意事項

值得強調(diào)的是：(1)細胞克隆性絕不是判斷HV-LPD良惡性和分級的唯一指標，它只是多項指標之一，不可過度依賴，也絕非缺此不可。多數(shù)情況下，臨床信息和形態(tài)特征更為重要。(2)雖然HV-LPD的第3級已經(jīng)達到腫瘤的階段，但是否必須采用化療和采用何種化療仍需斟酌。(3)盡管HV-LPD的分級有助于臨床選擇治療方法，但對于如何識別和預防嚴重并發(fā)癥(如嗜血細胞綜合征、血管內(nèi)彌漫性凝血、膿毒血癥等)的發(fā)生更為重要。

6 問題

對于HV和HMB是2種不同疾病還是HV中包括HMB的問題，目前尚無統(tǒng)一認識。它們有相似之處，也有各自的一些特征。如HMB的病變更大更深、血液中IgE增高、病變和血液中NK細胞明顯增多、更容易進展為NK細胞腫瘤等。

總之，由于HMB病例臨床罕見，目前對它的研究資料仍有限。因此，這兩種疾病的關(guān)系尚有待進一步分析。

7 結(jié)論

HV的性質(zhì)屬于LPD，它具有一個疾病演進的譜系，包含良性病變、交界性病變和腫瘤性病變。

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1首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院病理科，北京 1000502中山大學腫瘤防治中心病理科，廣州 5100603中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院病理科，南京 2100424山東省皮膚病性病防治研究所病理科，濟南 250022

周小鴿，男，主任醫(yī)師。E-mail: zhouxiaoge59@hotmail.com

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