趙建夫， 陳文慧， 趙鳳芝， 全 強(qiáng)， 樊 晶， 陳碧云， 張 鼎， 徐 萌

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科， 廣東 廣州 510632)

bFGF和MMP9在鼻咽癌組織中的表達(dá)及其臨床意義*

趙建夫， 陳文慧， 趙鳳芝， 全 強(qiáng)， 樊 晶， 陳碧云， 張 鼎， 徐 萌△

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科， 廣東 廣州 510632)

目的： 探討堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)在鼻咽癌患者中的表達(dá)及其臨床意義。方法: 應(yīng)用免疫組化方法檢測289例鼻咽癌患者活檢組織治療前bFGF和MMP9的表達(dá)水平，并分析二者與鼻咽癌患者臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果: 289例鼻咽癌組織bFGF和MMP9陽性表達(dá)率分別為71.3%和61.6%；bFGF和MMP9的陽性表達(dá)與鼻咽癌的N分期和臨床分期有顯著的相關(guān)性(P<0.05)，且兩者的高表達(dá)均與鼻咽癌的不良預(yù)后顯著相關(guān)(P<0.01)；在鼻咽癌組織中Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，bFGF的表達(dá)與MMP9的表達(dá)呈明顯正相關(guān)(r=0.634，P<0.05)；亞組分析表明，bFGF和MMP9表達(dá)水平均升高的鼻咽癌患者的預(yù)后最差。結(jié)論: bFGF和MMP9在鼻咽癌組織中的表達(dá)升高，且兩者與鼻咽癌的不良預(yù)后明顯相關(guān)，聯(lián)合應(yīng)用有可能成為鼻咽癌的診斷、治療及判斷預(yù)后的生物標(biāo)志物。

鼻咽癌； 堿性成纖維細(xì)胞生長因子； 基質(zhì)金屬蛋白酶9； 預(yù)后； 生物標(biāo)志物

鼻咽癌是我國華南地區(qū)常見的惡性腫瘤之一，其惡性程度較高，早期即可出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1-2]。放射治療是鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)最主要的治療手段，隨著影像學(xué)水平和放療技術(shù)的提高，鼻咽癌的局部區(qū)域控制率得到明顯的提高[3]，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍居高不下。因此，尋找鼻咽癌發(fā)生發(fā)展的重要靶向標(biāo)志物，對腫瘤精準(zhǔn)治療及預(yù)后判斷等具有重要的指導(dǎo)意義。

基質(zhì)金屬蛋白酶家族(matrix metalloproteinases, MMPs)為鋅離子依賴性內(nèi)肽酶超家族，其主要生理功能是降解細(xì)胞外基質(zhì)的有效成分、參與調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、胚胎發(fā)育、組織再塑及創(chuàng)傷修復(fù)等[4-5]。MMP9是基質(zhì)金屬蛋白酶家族中重要的IV型膠原酶，在多種腫瘤中表達(dá)升高，并能通過促進(jìn)腫瘤新生血管生成、細(xì)胞黏附等影響惡性腫瘤的增殖、遷移和侵襲[6-9]。堿性成纖維生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)是具有促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂和誘導(dǎo)新血管生成作用的多肽，在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中均扮演重要角色[10-12]。因此，bFGF和MMP9在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中均扮演重要角色。目前國內(nèi)外有關(guān)鼻咽癌發(fā)病和預(yù)后的相關(guān)研究越來越多，但是bFGF和MMP9兩者聯(lián)合應(yīng)用在國內(nèi)外鮮見報(bào)道。本研究通過檢測鼻咽癌患者治療前活檢組織中bFGF和MMP9的表達(dá)情況，探討兩者與鼻咽癌的關(guān)系及在鼻咽癌發(fā)生發(fā)展中的作用，為鼻咽癌的診斷、治療以及判斷預(yù)后提供新思路和理論依據(jù)。

材 料 和 方 法

1 一般資料

搜集2005年1月～2008年12月在廣州市暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院初治未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者組織標(biāo)本289例，治療前均通過鼻咽組織活檢病理證實(shí)為非角化性鼻咽癌，所有鼻咽癌患者均于我院住院完成全程常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療，均有完整的臨床及隨訪資料，排除如嚴(yán)重心、肝、腎疾病、血栓性疾病以及1個月內(nèi)有手術(shù)史、創(chuàng)傷史及合并嚴(yán)重感染的患者。其中男性227例，女性62例；年齡18～77歲，中位年齡46歲。所有患者根據(jù)第七版美國癌癥聯(lián)合委員會/國際抗癌聯(lián)盟(AJCC/UICC)的鼻咽癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)重新評定臨床分期。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

2 主要試劑

免抗人多克隆抗體 MMP9、兔抗人單克隆抗體bFGF均購自Abcam；免疫組織化學(xué)染色 SP 試劑盒及DAB顯色試劑盒購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司。

3 免疫組化檢測方法

所有標(biāo)本均經(jīng)4%中性甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋。石蠟切片厚4 μm，并脫蠟、水化。具體方法按根據(jù)免疫組織化學(xué)染色SP試劑盒說明書進(jìn)行操作，檢測鼻咽癌組織中bFGF和MMP9蛋白的表達(dá)，PBS作為I抗的陰性對照。

4 結(jié)果評定

染色結(jié)果顯示bFGF和MMP9均主要表達(dá)在鼻咽組織的細(xì)胞膜及細(xì)胞漿。選取5個高倍(×400)視野，每視野計(jì)數(shù)100個細(xì)胞，取其平均數(shù)，病理結(jié)果至少由兩位獨(dú)立的病理醫(yī)生在不知病例資料的情況下完成。將免疫染色強(qiáng)度分為陰性(0分)、弱陽性(1分)、中度陽性(2分)和強(qiáng)陽性(3分)；染色范圍百分比分為： < 25% (1 分)， 26%～50% (2 分)， 51%～75% (3 分)，> 75% (4分)。按照染色強(qiáng)度及陽性細(xì)胞數(shù)占腫瘤細(xì)胞的百分比綜合計(jì)分：把染色強(qiáng)度得分與陽性細(xì)胞數(shù)得分相乘選擇，0～4分判斷為陰性，5～12分判斷為陽性。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。采用Pearson chi-square test或Fisher’s exact test分析bFGF或MMP9的表達(dá)與臨床資料(包括患者的年齡、性別、腫瘤分級、TNM 分期及臨床分期)之間的聯(lián)系；兩組率的比較采用卡方檢驗(yàn)；應(yīng)用Spearman等級相關(guān)進(jìn)行bFGF和MMP9表達(dá)的相關(guān)性分析；采用Kaplan-Meier法分析bFGF或MMP9的表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系；采用log-rank檢驗(yàn)對不同生存曲線進(jìn)行比較；t檢驗(yàn)或Mann-Whitney檢驗(yàn)用于兩組獨(dú)立樣本之間的比較分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 bFGF和MMP-9的表達(dá)與鼻咽癌各臨床特征的關(guān)系

290例鼻咽癌患者的臨床特征見表1，患者的中位隨訪時間為69個月(四分位數(shù)間距為62～73 月)，37例患者出現(xiàn)局部區(qū)域復(fù)發(fā)，47例患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中有6例患者同時出現(xiàn)有局部區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，死亡患者54例。bFGF和MMP9染色均主要為細(xì)胞漿陽性，分布于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞漿呈棕黃色顆粒，見圖1。

檢測bFGF水平結(jié)果顯示，289例鼻咽癌組織bFGF陽性表達(dá)率為71.3%，且bFGF蛋白的高表達(dá)與鼻咽癌的N分期和臨床分期有顯著的相關(guān)性(P<0.05)。另外， bFGF蛋白的表達(dá)與其它臨床病理特征(包括年齡、性別、病理分級和T分期)沒有明顯的相關(guān)性，見表1。

檢測MMP9水平結(jié)果顯示，289例鼻咽癌組織MMP9陽性表達(dá)率分別為61.6%。MMP9蛋白的高表達(dá)與鼻咽癌的N分期和臨床分期有顯著的相關(guān)性(P<0.05)。另外， MMP9蛋白的表達(dá)與其它臨床病理特征(包括年齡、性別、病理分級和T分期)沒有明顯的相關(guān)性，見表1。

*Chi-square test.

Figure 1.Expression of bFGF and MMP9 proteins in NPC tissues detected by immunohistochemical staining (×40 ).

圖1 免疫組化染色檢測bFGF和MMP9在鼻咽癌組織及癌旁正常鼻咽黏膜上皮組織中的表達(dá)

Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，bFGF的表達(dá)與MMP9的表達(dá)呈明顯正相關(guān)(r=0.634,P<0.01)。

2 bFGF和MMP9在鼻咽癌組織中的表達(dá)與鼻咽癌患者預(yù)后密切相關(guān)

分析 bFGF和MMP9蛋白表達(dá)上調(diào)與鼻咽癌患者預(yù)后的關(guān)系，根據(jù)Kaplan-Meier生存分析制作生存曲線，用log-rank檢驗(yàn)比較鼻咽癌患者存活時間的差異，結(jié)果見圖2。bFGF和MMP9表達(dá)水平上調(diào)的鼻咽癌患者其疾病無進(jìn)展生存率(progression-free survival, PFS)和總生存率(overall survival, OS) 明顯短于那些表達(dá)水平低的患者(P<0.01)。

3 bFGF和MMP9聯(lián)合表達(dá)與鼻咽癌預(yù)后的相關(guān)性

前面相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，bFGF表達(dá)水平和MMP9表達(dá)水平在鼻咽癌患者中均升高，且bFGF的表達(dá)與MMP9的表達(dá)呈明顯的正相關(guān)，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)bFGF和MMP9兩者表達(dá)都上調(diào)的鼻咽癌患者比bFGF和(或)MMP9兩者表達(dá)較低的鼻咽癌患者預(yù)后差。結(jié)果顯示，bFGF和MMP-2在鼻咽癌組織中的表達(dá)升高，且與鼻咽癌患者預(yù)后差密切相關(guān)，見圖2。

Figure 2.Kaplan-Meier curves of progression-free survival (A, C, E) and overall survival (B, D, F) in nasopharyngeal carcinoma patients with different expression levels of bFGF (A, B), MMP9 (C, D) and both (E, F).

圖2 鼻咽癌組織中 bFGF和 MMP9 的表達(dá)及與鼻咽癌預(yù)后的關(guān)系

討 論

鼻咽癌發(fā)病具有明顯的地域性，以我國華南地區(qū)發(fā)病率最高，尤其是我國的廣西、 廣東、 福建等地高發(fā)，發(fā)病率可達(dá) 33/10 萬，鼻咽癌又被稱為“廣東瘤”[13-14]。近年來鼻咽癌的治療方案不斷改善，但患者總體5年生存率仍不理想，主要原因是腫瘤出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或/和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其最常見的轉(zhuǎn)移部位是骨、肝和肺[1, 15]。因而尋找腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的特異性標(biāo)志物將有助于判斷鼻咽癌患者的預(yù)后，并對有復(fù)發(fā)傾向的患者采取更有效的治療措施，以提高患者生存率。

近年研究表明，血管形成在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用，已成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)之一[16]。bFGF是目前已知最重要的血管新生正調(diào)控因子之一，在多種惡性腫瘤疾病中表達(dá)升高，可反映微血管增生程度[17]。bFGF是內(nèi)皮細(xì)胞生長促進(jìn)作用效果最強(qiáng)的因子之一，主要機(jī)制是bFGF調(diào)節(jié)細(xì)胞外分子，包括膠原酶、蛋白激酶、整合素等的活性，促進(jìn)腫瘤中新生血管形成，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移[18]。Dietz等[19]研究發(fā)現(xiàn)放化療對頭頸癌患者的療效與血清中bFGF的濃度密切相關(guān)，血清中bFGF的濃度越低，療效越好。葉奕菁等[20]認(rèn)為bFGF在鼻咽癌組織中有高表達(dá),參與了鼻咽癌發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為。趙建夫等[21]發(fā)現(xiàn)bFGF在鼻咽癌組織中的表達(dá)升高，且與腫瘤的放療敏感性明顯相關(guān)，可作為預(yù)測鼻咽癌放療敏感性的重要指標(biāo)。Yang等[22]檢測正常人和腫瘤患者尿液和血清中的bFGF濃度的差異進(jìn)一步證明腫瘤血管增殖與bFGF蛋白的表達(dá)有密切關(guān)系，并指出bFGF蛋白表達(dá)是診斷血管瘤的蛋白標(biāo)志物。我們收集了 289例鼻咽癌活檢組織標(biāo)本，免疫組化結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在鼻咽癌組織中bFGF蛋白表達(dá)明顯增高，且與鼻咽癌的N分期和臨床分期有顯著的相關(guān)性，提示在鼻咽癌中bFGF高表達(dá)可能與腫瘤惡性進(jìn)展的程度密切相關(guān)。根據(jù)Kaplan-Meier生存曲線分析，結(jié)果顯示bFGF高表達(dá)與鼻咽癌不良預(yù)后密切相關(guān)。

MMPs是一組結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的鋅依賴性內(nèi)肽酶，是能降解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白酶，其高表達(dá)與人類腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能增加有關(guān)。MMP9是MMPs家族中最重要的一員，與腫瘤的高侵襲性相關(guān)[23-24]。Cheng等[25]研究發(fā)現(xiàn)MMP9表達(dá)水平上調(diào)的鼻咽癌患者無病生存率和總生存率明顯低于那些表達(dá)水平低的患者。

本研究結(jié)果示，在鼻咽癌組織中MMP9蛋白表達(dá)明顯增高，且與鼻咽癌的N分期和臨床分期有顯著的相關(guān)性，提示在鼻咽癌中MMP9高表達(dá)可能與腫瘤惡性進(jìn)展的程度密切相關(guān)。預(yù)后分析評估結(jié)果顯示，MMP9高表達(dá)與鼻咽癌不良預(yù)后密切相關(guān)。

腫瘤轉(zhuǎn)移和/或擴(kuò)散不僅需要新生血管，也需要降解細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)蛋白。Mohan等[26]發(fā)現(xiàn)，MMP9是bFGF介導(dǎo)血管生成通路的下游靶基因，bFGF通過活化AP-1調(diào)節(jié)MMP9表達(dá)，并通過姜黃素抑制MMP9的啟動子活性而阻斷bFGF介導(dǎo)的血管生成及MMP9表達(dá)，提示bFGF和MMP9在血管生成過程中的相關(guān)性。在鼻咽癌組織中Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，bFGF的表達(dá)與MMP9的表達(dá)呈明顯正相關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)bFGF和MMP9兩者表達(dá)都上調(diào)的鼻咽癌患者比bFGF和(或)MMP9兩者表達(dá)下降的鼻咽癌患者預(yù)后最差。結(jié)果顯示，bFGF和MMP-2在鼻咽癌組織中的表達(dá)升高，且與鼻咽癌患者預(yù)后差密切相關(guān)。

綜上所述，bFGF和MMP9在鼻咽癌組織中表達(dá)升高，且與鼻咽癌的不良預(yù)后顯著相關(guān)。鼻咽癌患者治療前bFGF和MMP9的表達(dá)水平可能成為鼻咽癌精準(zhǔn)治療新的潛在的治療靶點(diǎn)及預(yù)后判斷等提供新的依據(jù)。

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(責(zé)任編輯： 陳妙玲， 羅 森)

Expression and clinical significance of bFGF and MMP9 in nasopharyn-geal carcinoma

ZHAO Jian-fu, CHEN Wen-hui, ZHAO Feng-zhi, QUAN Qiang, FAN Jing, CHEN Bi-yun, ZHANG Ding, XU Meng

(TheFirstAffiliatedHospitalofJinanUniversity,Guangzhou510632,China.E-mail:xumengjinan@yahoo.com)

AIM: To detect the expression of basic fibroblast growth factor (bFGF) and matrix metalloprotei-nase 9 (MMP9) in nasopharyngeal carcinoma (NPC) and its correlation with clinicopathological features and prognosis of the patients. METHODS: The expression of bFGF and MMP9 was detected by the method of SP immunohistochemical staining in biopsy tissues of NPC patients. The relationship between the expression and the clinical significance was analyzed as well. RESULTS: In 289 cases of NPC patients, the positive rates of bFGF and MMP9 were 71.3% and 61.6%, respectively. Correlation analysis demonstrated that the expression rates of bFGF and MMP9 were both positively associated with N stage and clinical stage in NPC patients. The high expression rates of both bFGF and MMP9 were associated with poor overall survival and progression-free survival of NPC patients. Furthermore, the positive rate of bFGF was positively correlated with that of MMP9, and over-expression of both bFGF and MMP9 was correlated with the poorest survival outcomes in NPC patients. CONCLUSION: bFGF and MMP9 are over-expressed in NPC tissues and significantly associated with NPC recurrence and poor outcome. The combined interpretation of bFGF and MMP9 expression levels leads to refinement of the risks for the NPC patients and could be chosen as the prognostic biomarkers.

Nasopharyngeal carcinoma; Basic fibroblast growth factor; Matrix metalloproteinase 9; Prognosis; Biomarkers

1000- 4718(2017)06- 1006- 06

2016- 12- 29

2017- 04- 10

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No. 81273814)； 廣東省重大新藥創(chuàng)制重大科技專項(xiàng)資助(No. 2013A022100031); 暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院科研培育項(xiàng)目

R730.23; R739.63

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.06.008

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