熊俊慧 薛 靜

(浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院風濕內科，浙江 杭州 310009)

益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤對老年類風濕關節(jié)炎患者血清CRP、IL-1及TNF-α水平的影響

熊俊慧 薛 靜

(浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院風濕內科，浙江 杭州 310009)

目的 探討益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤對老年類風濕關節(jié)炎(RA)患者的臨床療效及其對患者血清C反應蛋白(CRP)、白細胞介素(IL)-1及腫瘤壞死因子(TNF)-α水平的影響。方法 68例老年RA患者隨機分成研究組和對照組各34例，對照組給予口服甲氨蝶呤15 mg治療，1次/w；研究組在對照組的基礎上給予皮下注射益賽普25 mg，2次/w。比較兩組治療前后臨床癥狀的改善情況以及不良反應發(fā)生情況，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)于治療前后分別檢測患者血清中CRP、IL-1及TNF-α水平。結果 研究組治療后的關節(jié)觸痛數(shù)、關節(jié)腫脹數(shù)、晨僵持續(xù)時間以及視覺模擬疼痛評分(VAS)顯著低于對照組(P<0.05)，血清CRP、IL-1及TNF-α水平顯著低于對照組，不良反應發(fā)生率顯著低于對照組(均P<0.05)。結論 益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤可有效改善老年RA患者的臨床癥狀，降低患者血清CRP、IL-1及TNF-α水平，不良反應發(fā)生率較低，值得用于臨床。

益賽普；甲氨蝶呤；類風濕關節(jié)炎

類風濕關節(jié)炎(RA)是一種以關節(jié)炎性病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，預后差、致殘率高〔1〕。目前關于RA的發(fā)病機制尚不明確，但近年來研究發(fā)現(xiàn)，RA的發(fā)生發(fā)展與C反應蛋白(CRP)、白細胞介素(IL)-1及腫瘤壞死因子(TNF)-α等細胞因子的分泌失調有著密切的聯(lián)系〔2〕。本研究旨在探討益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA的有效性及其對患者血清CRP、IL-1及TNF-α水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年6月至2016年1月在浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院接受治療的老年RA患者68例，隨機分為研究組和對照組各34例。對照組男11例，女23例，年齡58～72〔平均(64.32±2.13)〕歲，病程2～8年，平均(5.34±1.08)年；研究組男14例，女20例，年齡56～68〔平均(62.78±2.76)〕歲病程。納入標準：均符合美國風濕病學會(ACR)1987年修訂的RA診斷標準〔3〕。排除標準：合并嚴重肝腎功能不全、心腦血管疾病者；合并血液系統(tǒng)疾病、消化性潰瘍等疾病者；妊娠期婦女、惡性腫瘤以及精神異常不能配合治療者；6個月內有使用過免疫抑制劑者；對實驗藥物過敏者。兩組性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組給予口服15 mg甲氨蝶呤(國藥準字H31020644，由上海信誼藥廠有限公司生產)治療，1次/w；研究組在對照組的基礎上給予皮下注射25 mg益賽普(國藥準字S20050058，由上海中信國健藥業(yè)股份有限公司生產)，2次/w，兩組均持續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標和療效評定 觀察記錄比較兩組治療前和治療3個月后關節(jié)觸痛數(shù)、關節(jié)腫脹數(shù)、晨僵持續(xù)時間以及視覺模擬疼痛評分(VAS)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測治療前和治療3個月后患者血清CRP、IL-1及TNF-α水平的變化。關節(jié)觸痛數(shù)和腫脹數(shù)：分別按壓患者的肩關節(jié)、肘關節(jié)、近端指間關節(jié)、掌指關節(jié)、膝關節(jié)等共28個關節(jié)，統(tǒng)計關節(jié)觸痛數(shù)和關節(jié)腫脹數(shù)。VAS〔4〕：范圍0～10分，分數(shù)越高表明疼痛程度越重。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0軟件進行χ2檢驗、t檢驗。

2 結 果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀改善情況比較 治療前兩組關節(jié)觸痛數(shù)、關節(jié)腫脹數(shù)、晨僵持續(xù)時間以及VAS均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，治療3個月后，研究組均顯著低于對照組。見表1。

2.2 兩組治療前后CRP、IL-1及TNF-α水平比較 治療前兩組血清CRP、IL-1及TNF-α水平差均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，治療3個月后研究組均顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組不良反應發(fā)生情況比較 治療3個月后，研究組出現(xiàn)皮疹1例，惡心嘔吐等胃腸道反應1例，不良反應發(fā)生率為5.89%；對照組出現(xiàn)惡心嘔吐等胃腸道反應3例，口腔潰瘍2例，脫發(fā)1例，不良反應發(fā)生率為17.6%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 兩組治療前后臨床癥狀改善情況比較±s,n=34)

與治療前比較：1)P<0.05;下表同

表2 兩組治療前后CRP、IL-1及TNF-α水平比較

3 討 論

近年有文獻指出，免疫細胞的活化失控以及CRP、IL-1及TNF-α等細胞因子的浸潤在RA的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮著重要的作用〔5〕。

TNF-α和IL-1均是誘發(fā)RA的重要炎性細胞因子，具有炎癥和免疫促進的作用。研究顯示，血清和滑膜液中TNF-α水平的升高可加重軟骨和骨組織的損傷，原因可能與TNF-α可促進骨成纖維細胞增生和促炎癥因子釋放有關〔6〕。相對于正常人群，RA患者血清和滑膜液中TNF-α水平顯著升高。有研究亦顯示，TNF-α可通過誘導環(huán)氧化酶、血管細胞黏附因子-1、組織因子、血管內皮生長因子等的表達，從而促進血管翳的形成〔7〕。IL-1在RA的發(fā)生發(fā)展中表現(xiàn)異?；钴S，有研究顯示，IL-1可激活淋巴細胞并促進其分化，同時IL-1亦可促進細胞黏附分子、細胞因子、膠原酶、前列腺素E2，導致軟骨基質崩解和破壞〔8〕。作為急性時相反應的重要指標，CRP水平在RA患者血清和滑膜液中亦有不同程度地升高〔9〕。

甲氨蝶呤是臨床上治療RA的常用藥物之一，可通過抑制甲酰基轉移酶和二氫葉酸還原酶的活性，從而發(fā)揮抗炎癥細胞增殖、抗免疫的作用〔10〕。有研究顯示，甲氨蝶呤可下調TNF-α和IL-1的表達水平，在延緩RA的進程和緩解患者疼痛中發(fā)揮著重要的作用〔11〕。生物制劑益賽普又稱注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白，其可通過競爭性地與血液和滑膜液中的TNF-α結合，阻斷TNF-α與細胞表面的TNF受體結合，從而降低TNF-α活性〔12〕。

本研究結果顯示，益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤治療老年RA的效果顯著優(yōu)于單用甲氨蝶呤，二者聯(lián)合還可有效降低患者血清CRP、IL-1及TNF-α的水平且安全性好。益賽普和甲氨蝶呤的聯(lián)合應用起到了協(xié)同治療的作用，強效地抑制了CRP、IL-1及TNF-α的等炎癥細胞因子的產生。同時二者的聯(lián)用亦降低了單一用藥的劑量或和療程，大大降低了不良反應發(fā)生的風險。

1 盧 明.淺談類風濕性關節(jié)炎患者的臨床診療〔J〕.世界最新醫(yī)學信息文摘(電子版)，2016；(37)：70.

2 高 薇，魯 靜，趙麗娟.炎性細胞因子與類風濕關節(jié)炎〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2007；17(4)：450-3.

3 Silman AJ.The 1987 revised American Rheumatism Association criteria for rheumatoid arthritis〔J〕.Br J Rheumatol,1988；27(5)：341-3.

4 楊俊萍.玻璃酸鈉聯(lián)合雙醋瑞因和氨基葡萄糖治療骨關節(jié)炎療效觀察〔J〕.山西醫(yī)藥雜志：下半月，2013；(4)：415-6.

5 甘 江，胡世耀，敖志文，等.甲氨蝶呤聯(lián)合益賽普治療類風濕關節(jié)炎的療效觀察〔J〕.江西醫(yī)藥，2011；46(5)：440-1.

6 魏 巍.益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤治療中老年類風濕關節(jié)炎療效評價〔J〕.浙江中西醫(yī)結合雜志，2011；21(4)：247-9.

7 陳維飛，李麗花.類風濕關節(jié)炎外周血細胞因子檢測及其臨床意義〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2011；21(23)：2932-4.

8 王曉磊，于笑霞.通痹膠囊對類風濕關節(jié)炎活動期患者血清IL-1、IL-6、TNF-α表達的影響〔J〕.現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2015；24(10)：1098-100.

9 劉德芳，郭明陽，呼永河，等.類風濕關節(jié)炎濕熱痹阻型患者血清和關節(jié)液IL-1、IL-6、TNF-α的表達研究〔J〕.免疫學雜志，2014；30(5)：447-51.

10 李德明.來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎療效觀察〔J〕.世界最新醫(yī)學信息文摘(電子版)，2016；(53)：138.

11 林宇飛.益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎療效觀察〔J〕.吉林醫(yī)學，2014；35(26)；5819.

12 張 磊.益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎的作用機制〔J〕.中國老年學雜志，2014；34(12)：3338-9.

〔2016-12-27修回〕

(編輯 郭 菁/滕欣航)

薛 靜(1973-)，女，主任醫(yī)師，主要從事風濕免疫病研究。

熊俊慧(1981-)，女，主治醫(yī)師，主要從事風濕免疫病研究。

R593.22

A

1005-9202(2017)11-2765-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.11.075