朱友平

[摘要] 該文深入介紹歐盟植物藥的種類、注冊途徑和質量技術要求特點，歐盟草藥名錄和歐盟草藥專論的法律地位和用途，已經入選歐盟草藥名錄和歐盟草藥專論的中藥，以及已經注冊的以中藥為活性成分的歐盟傳統(tǒng)藥。該文還特別介紹對中藥國際化新藥開發(fā)研究有重要借鑒意義的茶多酚軟膏、大麻噴劑和樺樹皮膠3個在歐盟注冊的植物藥新藥，糾正文獻報道歐盟尚無植物藥以全文本方式注冊的錯誤，并比較上述注冊植物藥新藥臨床試驗的成功經驗和穿心蓮提取物HMPL-004治療潰瘍性結腸炎Ⅲ期臨床試驗未能取得有效結果的失敗教訓，指出中藥國際新藥開發(fā)應該在新藥開發(fā)研究前期考慮有關法規(guī)和質量要求，重視中藥提取物精制工藝研究和提取物活性組分富集，對中藥國際開發(fā)有重要參考價值。

[關鍵詞] 歐盟植物藥；中藥國際化；植物藥新藥開發(fā)

[Abstract] This paper introduces regulatory pathways and characteristic quality requirements for marketing authorization of herbal medicinal products in the European Union（EU），and the legal status and applications of "European Union list of herbal substances，preparations and combinations" and "European Union herbal monographs". Also introduced are Chinese herbs that have been granted the EU list entry，those with EU herbal monographs，and registered EU traditional herbal medicinal products with Chinese herbs as active ingredients. Special attention is paid to the technical details of three authorized EU herbal medicinal products （Veregen，Sativex and Episalvan） in comparison with Andrographis paniculata extract HMPL-004 that failed the phase Ⅲ clinical trial for ulcerative colitis. The paper further emphasizes the importance of enriching active fractions of herbal extracts and taking regulatory and quality considerations into account in early stage of botanical drug development.

[Key words] European Union botanical drugs；traditional Chinese medicine globalization；botanical drug development

近年來中藥國際化取得了長足進步，丹參膠囊繼地奧心血康后在歐盟國家成功注冊為傳統(tǒng)藥品[1]。天士力順利完成復方丹參制劑全球多中心Ⅲ期臨床試驗并得到有效結果[2]更標志著中藥國際化新藥開發(fā)研究取得了實質性進展。另一方面，由和記黃埔中國醫(yī)藥科技和雀巢健康科技 （Nestlé Health Science） 合資組建的Nutrition Science Partners耗資數千萬美元進行的穿心蓮提取物HMPL-004治療潰瘍性結腸炎Ⅲ期臨床試驗結果令人大失所望。雖然HMPL-004對美沙拉嗪無效的病人有明顯有效傾向，但差異不顯著（P=0.09），總體療效與安慰劑沒有差異。由于臨床試驗所用穿心蓮提取物中僅含約15%二萜內酯，試驗結果難以確定是由于活性成分含量過低，還是HMPL-004對受試病人確實沒有療效。因此，Nutrition Science Partners決定穿心蓮提取物活性部位進行富集，將穿心蓮二萜內酯含量從原來的約15%提高到70%，重啟穿心蓮高濃度提取物治療潰瘍結腸炎研究[3]。上述結果提示中藥國際新藥開發(fā)必須在開發(fā)研究前期考慮歐美植物藥開發(fā)的有關藥政法規(guī)要求，重視中藥活性組分的富集，以避免重蹈HMPL-004覆轍。

歐盟的植物藥市場和植物藥研發(fā)水平領先世界，由此建立了完備的植物藥法規(guī)和質量體系，并積累了植物藥新藥開發(fā)的豐富經驗。學習借鑒歐盟植物藥法規(guī)、質量技術要求和植物藥新藥開發(fā)的成功經驗對中藥國際化新藥開發(fā)具有重要意義。本文介紹歐盟植物藥注冊現狀、歐盟植物藥質量要求特點和歐盟植物藥新藥注冊案例，為中藥國際化新藥開發(fā)研究提供有益的參考經驗。

1 歐盟植物藥種類、注冊文件和注冊途徑

歐盟藥品法 （directive 2001/83/EC） 及其補充修正案 （directive 2004/24/EC，即歐盟傳統(tǒng)藥品法） 將植物藥分為新植物藥 （herbal medicinal products）、固有應用植物藥 （well established herbal medicinal products） 和傳統(tǒng)植物藥 （traditional herbal medicinal products） 3類。新植物藥是指按照歐盟藥品法第8條新藥研究要求進行臨床前和臨床試驗證明安全有效的植物藥。新植物藥上市許可申請 （marketing authorization application） 必須提供完整的臨床和非臨床研究結果，進行全文本完整申請 （full dossier application）。新植物藥申請對適應癥沒有限制，可以申請任何有臨床試驗結果支持的適應癥。固有應用植物藥是指符合歐盟藥品法第10（a） 條規(guī)定，已經在歐盟有10年以上藥用歷史，具有能充分反映其安全性和有效性的文獻發(fā)表、可以減免臨床前和臨床試驗的植物藥。固有應用植物藥上市申請材料中的臨床前和臨床試驗部分可以引用已經發(fā)表的相應植物藥 （corresponding product） 的試驗結果進行引用文獻申請 （bibliographical application）。固有應用植物藥的適應癥可以是有文獻報道對相應植物藥進行的設計嚴格的臨床試驗臨床試驗結果支持的適應癥。傳統(tǒng)植物藥是指符合歐盟藥品法第16（a） 條規(guī)定，在藥品注冊申請日之前在歐盟成員國有至少30年應用歷史 （其中在歐盟應用超過 15 年）、安全性好、適用于自我給藥的口服、外用或吸入劑型的植物藥。傳統(tǒng)植物藥可以根據傳統(tǒng)經驗 （無需臨床試驗結果或臨床研究文獻） 進行簡化注冊申請 （simplified registration）。傳統(tǒng)植物藥的適應癥僅限于有文獻記載和其他傳統(tǒng)應用證據支持的OTC適應癥。3類植物藥在質量要求方面完全一致[4]。

歐盟藥品注冊申請途徑有集中申請 （centralized procedure）、分散申請 （decentralized procedure）、互認申請 （mutual recognition procedure）和成員國單獨申請 （national procedure） 4種途徑。集中申請途徑是指向歐盟藥監(jiān)局 （European Medicines Agency） 遞交藥品上市許可申請文件，新藥批件適用于所有28個歐盟成員國。分散申請是指向幾個歐盟成員國同時遞交藥品注冊申請文件，由這些成員國協(xié)商決定是否批準申請?；フJ申請是指將已經在某歐盟成員國獲批的藥品注冊申請遞交到其他尚未批準的成員國申請批準。分散申請和互認申請都需要指定一成員國的參照國 （reference country），由參照國與其他成員國協(xié)商進行評審并起草評審報告 （public assessment report），在各成員國達成一致意見后批準上市。成員國單獨申請是指向歐盟成員國單獨遞交藥品注冊文件，成員國單獨評審并決定是否批準。

申請途徑取決于藥品類型，集中申請途徑只適用于新植物藥和固有應用植物藥，傳統(tǒng)植物藥只能通過成員國單獨申請、分散申請和互認申請途徑申請。治療艾滋病、癌癥、神經退化性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和其他免疫行疾病的藥品、孤兒藥和生物藥必須通過集中申請途徑申請，即強制性 （mandatory） 集中申請。其他符合條件的藥品則可以由申請者決定是否通過集中申請途徑申請，即自愿 （optional） 集中申請[5]。新植物藥和固有應用植物藥可以選擇上述4種申請途徑中的任何1種，但傳統(tǒng)植物藥不可以集中申請，而只能通過成員國單獨申請、分散申請或互認申請。絕大多數傳統(tǒng)植物藥通過成員國單獨申請注冊，目前只有很少數通過分散申請或互認申請，因為大部分成員國要求以歐盟草藥專論 （European Union herbal monograph） 作為分散申請和互認申請的基礎。

2 歐盟植物藥質量要求特點

如上所述，歐盟對新植物藥、固有應用植物藥和傳統(tǒng)植物藥的質量是要求完全一致的。除了歐洲藥典對藥材、提取物和制劑的通用質量要求外，歐盟藥監(jiān)局植物藥委員會還發(fā)布了一系列植物藥質量指南文件[6-8]指導植物藥質量控制以達到保證植物藥質量的可控性和療效的可重復性。理解和遵循這些植物藥質量指南文件，對提高中藥國際化新藥研發(fā)水平、提高研發(fā)效率具有非常重要的意義。

歐盟植物藥的質量要求是基于歐洲藥典定義的植物原料藥及其質量控制原則制定的。根據有效成分是否明確、生產工藝和質量控制指標成分的性質將植物原料藥（即植物藥API） 分為標準植物提取物（standardised herbal preparations）、定量植物提取物 （quantified herbal preparations） 和其他植物提取物（other herbal preparations） 3類[6]。

標準植物提取物是指已知有效成分 （constituents of known therapeutic activity） 的植物提取物，通過添加輔料或勾兌調整提取物有效成分含量在一定范圍內的植物提取物。有效成分是指對提取物的治療作用起主導作用 （responsible） 的成分，如番瀉葉提取物中的番瀉甙和大麻提取物中的四氫大麻酚和大麻酚。含有標準植物提取物的植物藥制劑以有效成分的含量來標識，如下文介紹的大麻噴劑Sativex是以大麻葉和花標準提取物為原料制成的植物藥制劑，每 mL 噴劑含 27 mg Δ₉-四氫大麻酚 （delta-9-tetrahydrocannabinol） 和 25 mg 大麻酚 （cannabidiol）[9]。

定量植物提取物是指有效成分不明確，通過勾兌調整活性成分 （active markers） 含量在一定范圍內的植物提取物?；钚猿煞质侵妇哂信c提取物的治療作用有關的 （contributing） 藥理活性的成分，如樺樹皮提取物中的白樺脂醇 （botulin）等三萜類成分。含定量植物提取物的植物藥制劑中提取物含量固定而活性指標成分含量則在規(guī)定范圍內，如1 g 樺樹皮膠制劑含100 mg 樺樹皮定量提取物，其中白樺脂醇（botulin） 含量在 72～88 mg [10]。

其他植物提取物是指有效成分不明也沒有勾兌調整活性成分含量，而是選擇合適的分析指標成分 （analytical markers）來控制質量的植物提取物。含其他植物提取物的植物藥制劑主要是通過控制藥材質量 （符合藥典標準） 和生產過程控制來保證植物制劑質量。歐盟藥監(jiān)局視植物提取物整體為植物藥的活性成分，因此僅僅控制指標成分還不能完全反映植物藥的整體質量，指標成分外的其他成分也應加以控制。所以，歐盟藥監(jiān)局要求在植物藥生產過程控制、制劑放行和穩(wěn)定性指標中除了指標成分外，還要有指紋圖譜來控制[11]。與FDA植物藥指南[12]比較，歐盟植物藥質量指南注重實際而且更具可操作性。

歐洲藥典收載的標準植物提取物、定量植物提取物和其他植物提取物見表1。

3 歐盟注冊植物藥實例分析

根據歐盟藥監(jiān)局統(tǒng)計，至2015年底歐盟已注冊傳統(tǒng)植物藥1 577種和固有應用植物藥768種[13]。此后天津天士力的丹參膠囊于2016年1月在荷蘭成功注冊為傳統(tǒng)植物藥。有報道稱尚無植物藥品以全文本方式注冊[1]，事實并非如此，目前已有3種新植物藥經過臨床試驗證明安全有效后在歐盟按照全文本完整申請方式通過新藥審批獲準上市。這些植物新藥的開發(fā)和成功注冊對中藥國際化新藥開發(fā)研究有非常重要的借鑒意義，現將含有中藥的歐盟注冊傳統(tǒng)藥和歐盟植物新藥注冊情況介紹如下。

3.1 傳統(tǒng)植物藥

截至2015年底共有包括地奧心血康在內的1 577個傳統(tǒng)藥品在歐盟各成員國注冊，2016年天津天士力的丹參膠囊在荷蘭成功注冊，同仁堂的愈風寧心片也已經在荷蘭遞交注冊申請。除中國藥企注冊中藥歐盟傳統(tǒng)藥外，也有歐洲藥企注冊的已經在歐洲使用已久的中藥如人參、五味子、刺五加、紅景天等為活性成分的歐盟傳統(tǒng)藥品，見表2。傳統(tǒng)植物藥多通過各成員國單獨申請程序 （national procedure） 批準。

歐盟傳統(tǒng)藥品法允許有傳統(tǒng)應用證據證明已經在歐盟安全使用15年以上并在歐盟以外如中國使用30年以上，符合歐盟植物藥質量要求的中藥制品無需進行臨床試驗注冊為歐盟傳統(tǒng)藥。已收入歐盟草藥名錄 （European Union list of herbal substances，preparations and combinations） 或有歐盟草藥專論 （European Union herbal monographs） 發(fā)表的草藥則無需提供傳統(tǒng)應用證據。歐盟草藥名錄是具有法律約束力的文件，成員國不得在要求申請者提供傳統(tǒng)應用證據或有其他異議。歐盟草藥名錄由歐盟委員會以歐盟委員會決議2008/911/EC （Commission Decision 2008/911/EC） 的法律文件形式發(fā)表，此后新收的草藥以決議修正案的形式增補到決議2008/911/EC的附錄中。目前只有8種草藥收入歐盟草藥名錄，包括最先收入的小茴香和第一個增補的刺五加2種中藥。

歐盟草藥專論沒有法律約束力，成員國對適應癥措辭等可以有不同意見。如愛爾蘭因為已有人參制劑作為藥品注冊不同意人參作為傳統(tǒng)藥注冊、荷蘭同意人參注冊為傳統(tǒng)藥但不同意歐盟草藥專論建議的人參傳統(tǒng)適應癥[14]。大部分歐盟成員國接受歐盟草藥專論，并以此作為傳統(tǒng)藥互認申請的依據。歐盟草藥專論由歐盟藥監(jiān)局植物藥委員會 （Committee on Herbal Medicinal Products，HMPC） 的歐盟草藥專論和歐盟草藥名錄專家工作組 （Working Party on European Union Monographs and European Union List，MLWP） 起草，遞交HMPC討論通過后公布專論草案聽取各方意見，再經MLWP和HMPC討論修改補充后正式發(fā)表。專論的主要內容包括被認可的傳統(tǒng)植物藥或固有應用植物藥的植物原料組成 （qualitative and quantitative composition）、劑型、適應癥、劑量和禁忌。其中最重要的內容是植物原料組成，該部分內容詳細列出被認可為傳統(tǒng)應用的詳細信息如提取溶劑、提取比例、甚至指標成分等，具體內容可參見人參的歐盟草藥專論[15]。歐盟草藥專論是協(xié)調統(tǒng)一歐盟各成員國傳統(tǒng)植物藥和固有應用植物藥注冊特別是互認申請注冊的重要依據。已經正式發(fā)表的中藥歐盟草藥專論有蘆薈、番瀉葉、刺五加、小茴香、人參、甘草、大黃、生姜、萹蓄和亞麻子。MLWP曾決定起草穿心蓮、當歸、白芍和赤芍等中藥的歐盟草藥專論，但由于缺乏傳統(tǒng)應用證據或安全性等原因而未能完成。歐盟草藥專論由歐盟藥監(jiān)局發(fā)表，歐盟草藥專論名單及詳細內容可在歐盟藥監(jiān)局網站 （www.ema.europa.eu） 的 “Herbal medicines for human use” 網頁下查詢（http：//www.ema.europa.eu/ema/index.jsp？curl=pages/medicines/landing/herbal_search.jsp&mid=WC0b01ac058001fa1d）。

3.2 全文本完整申請注冊的新植物藥

到目前為止已經有3種新植物藥經過臨床試驗證明安全有效后在歐盟按照全文本完整申請方式通過新藥審批獲準上市。這3種新植物藥分別是茶多酚軟膏 （Veregen）、大麻噴劑 （Sativex） 和樺樹皮膠 （Episalvan）。它們分別通過分散申請和互認申請途徑以及集中申請途徑獲得批準，其活性成分包括定量提取物和標準提取物，是研究歐盟植物藥法規(guī)及其實施的重要案例，對中藥國際新藥開發(fā)研究具有重要的指導意義。

3.2.1 茶多酚軟膏 （Veregen） 茶多酚軟膏 （Veregen） 是目前唯一一個同時在美國和歐盟注冊的植物藥。是根據中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院程書均院士兒茶素治療尖銳濕疣的臨床經驗，由日本三井農林在中國湖南金農生物資源公司綠茶提取物基礎上精制所得茶多酚 （polyphenon E，含80%以上沒食子兒茶素類成分） 為活性成分與加拿大Epitome公司和德國 Medigene公司合作開發(fā)成功的。2006年首先在美國獲批用于治療尖銳濕疣，成為FDA批準的第一個植物藥 （botanical drug）。在歐盟，茶多酚軟膏首先在2009年通過分散申請途徑以德國為參照國在德國、奧地利和西班牙三國獲得批準上市，然后再通過互認申請途徑在其他歐盟國家獲得批準上市。茶多酚軟膏的療效是主要是根據2個總病人數為1 005的Ⅲ期臨床試驗結果[16-17]，在美國批準的是含15%精制茶多酚的軟膏，在歐盟批準的是含10%精制茶多酚的軟膏。主要原因是15%茶多酚軟膏的不良反應率比10%軟膏高5.3%，而有效率僅提高0.5%～1.3%。

茶多酚軟膏為尖銳濕疣提供了新的治療手段，療效與其他外用藥相似但復發(fā)率比其他外用藥低并可能擴大應用到其他皮膚病治療領域[18-19]。

3.2.2 大麻噴劑 （Sativex） 大麻噴劑 （Sativex） 是由英國GW Pharmaceuticals公司開發(fā)的治療多發(fā)性硬化病僵硬癥狀的新植物藥，活性成分是由2種分別富含Δ₉-四氫大麻酚和大麻酚大麻栽培變種的葉和花的液化二氧化碳標準提取物。每mL噴劑分別含2種大麻提取物38～44，35～43 mg，其中含有效成分Δ₉-四氫大麻酚27 mg，大麻酚 25 mg。2006年第一次遞交的臨床療效證據是3個總病人數為686的Ⅲ期臨床試驗結果，因評審官認為療效不確切撤回申請。GW Pharmaceuticals公司在補充進行了一個大型Ⅲ期臨床試驗后于2009年重新申請 （Ⅲ期臨床試驗總病人數達1 258） 并獲得批準。大麻噴劑也是先通過分散申請途徑，以英國為參照國于2010年在英國和西班牙獲得批準上市，然后再通過互認申請途徑在其他歐盟國家獲批。上市后真實世界證據顯示大麻噴劑對多發(fā)性硬化病僵硬癥狀有效性和安全性[9，20]。

3.2.3 樺樹皮膠 （Episalvan） 樺樹皮膠Episalvan 是歐盟第一個通過集中申請程序批準的植物藥，用于促進疤痕愈合修復，由德國Birken公司研制開發(fā)。樺樹皮膠的活性成分是從造紙木漿和木材加工業(yè)廢料樺樹皮用正庚烷115 ℃ 以上高溫提取制備的樺樹皮定量提取物。提取物中三萜類成分質量分數達87%以上，其中主要成分是白樺脂醇Betulin，還有少量樺脂酸，齊墩果酸，高根二醇，羽扇豆醇。樺樹皮膠為樺樹皮定量提取物分散在葵花籽油中形成的凝膠狀制劑 （10%提取物，90%葵花籽油），每g 樺樹皮膠制劑含100 mg 樺樹皮定量提取物 （其中含白樺脂醇72～88 mg）。樺樹皮膠于2015年底通過歐盟藥監(jiān)局評審，2016年初獲得歐盟新藥證書。樺樹皮膠的療效是根據共有280個植皮和淺Ⅱ度燒傷病人參加的3個Ⅲ期臨床試驗結果，樺樹皮膠可以有效縮短傷口愈合時間[10]。

最近研究發(fā)現樺樹皮膠對術后傷口疤痕愈合效果顯著并發(fā)現了新適應癥表皮溶解水皰癥（epidermolysis bullosa），有望將同一提取物開發(fā)成另一種治療表皮溶解水皰癥的新植物藥[21]。

4 結論和建議

歐盟具有完備的植物藥法規(guī)和質量要求，并已有眾多的各類植物藥通過各種注冊途徑成功注冊。研究和借鑒歐盟植物藥法規(guī)和注冊植物藥實例對中藥國際化植物藥開發(fā)具有重要的參考價值。傳統(tǒng)經驗是植物藥新藥開發(fā)的寶貴源泉，上述3個歐盟新植物藥都是基于傳統(tǒng)應用或臨床實踐經驗開發(fā)成功的新植物藥。綠茶提取物治療尖銳濕疣是在中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院程書均院士兒茶素治療尖銳濕疣臨床經驗的基礎上合作開發(fā)成功的，大麻噴劑Sativex 是根據多發(fā)性硬化病病人吸食大麻緩解疼痛和僵硬等癥狀的經驗[22]，Episalvan則是基于樺樹皮促進傷口愈合的傳統(tǒng)經驗[10]。

但是把臨床經驗轉化為新藥除了需要大量經費投入外，還需要克服植物原料藥技術上的難題，以保證新藥臨床試驗取得理想結果。穿心蓮提取物HMPL-004臨床試驗失敗[3]的慘痛教訓提示中藥國際新藥開發(fā)必須在開發(fā)研究前期考慮新藥臨床研究特點和有關藥政法規(guī)要求，重視中藥活性活性組分的富集。上述3種新植物藥從傳統(tǒng)臨床經驗到新藥開發(fā)的成功經驗和穿心蓮提取物HMPL-004臨床試驗失敗的教訓提示富集活性組分對保障植物藥后期臨床試驗療效至關重要。茶多酚軟膏、大麻噴劑和樺樹皮膠3種新植物藥原料的活性組分質量分數均在80%以上，而HMPL-004是穿心蓮葉90%乙醇提取液經濃縮和噴霧干燥后所得的粗提取物，含8%～10% 穿心蓮內酯 （andrographolide），總二萜內酯類成分的含量也僅約15%[23]。

中醫(yī)藥悠久的傳統(tǒng)應用經驗為新藥開發(fā)提供了豐富的源泉，如何在尊重傳統(tǒng)經驗的基礎上改進工藝、提高中藥活性組分含量應該成為中藥產業(yè)創(chuàng)新研究的重要課題。中藥活性組分提取物也是提高中藥國際競爭力、增加知識產權保護、從植物藥產業(yè)鏈低端原料供應向高端產品開發(fā)和藥品注冊發(fā)展的重要途徑。中藥國際化植物藥研究應該根據中藥產品特性，根據有關藥政法規(guī)要求制定相應的產品開發(fā)策略，學習成功經驗，吸取失敗教訓，相信我國植物藥國際開發(fā)將取得更大的成就。

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[責任編輯 孔晶晶]