彭澤燕++何東初

【摘 要】 類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病與遺傳、環(huán)境、感染等多種因素有關(guān)，目前仍無治療的特效藥。中藥在治療痹證方面有其獨特的效果，但其現(xiàn)代藥理學機制尚未完全闡明，從而限制了中藥的開發(fā)利用。多條信號通路被證實在類風濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病中起著重要作用，國內(nèi)外研究顯示中藥治療類風濕關(guān)節(jié)炎與信號傳導通路有關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，中藥在治療類風濕關(guān)節(jié)炎中的機制主要是通過影響相關(guān)信號通路的傳導來減輕炎癥反應(yīng)，抑制血管翳的生成，延緩骨破壞。為進一步研究中藥治療類風濕關(guān)節(jié)炎的機制提供理論基礎(chǔ)，為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風濕；中藥；信號傳導通路；機制

類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯穆匀硇宰陨砻庖咝约膊?。其病理表現(xiàn)為滑膜增生、血管翳的生成以及關(guān)節(jié)軟骨的破壞，在病程中滑膜細胞的增生是由炎性因子和蛋白降解酶激活細胞內(nèi)的蛋白激酶所致，滑膜細胞增殖在細胞分子水平上經(jīng)歷胞外的信號刺激、胞內(nèi)信號傳導及核內(nèi)基因的轉(zhuǎn)錄活化。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）、表皮生長因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）是常常刺激滑膜細胞增殖的細胞因子。不同的信號傳導通路使不同刺激因子的基因表達存在差異。胞內(nèi)信號傳導通路是胞外刺激與核內(nèi)基因活化的偶聯(lián)環(huán)節(jié)，對于滑膜細胞過度增殖起著至關(guān)重要的作用[1]。由于RA的具體病因不明，治療效果也不理想，臨床上使用的藥物主要有非甾體抗炎藥、免疫抑制劑、激素以及生物制劑。這些藥物在治療疾病的同時不可避免地產(chǎn)生相應(yīng)的不良反應(yīng)，并且生物制劑價格昂貴，患者無法長期堅持治療。研究表明，中藥在治療RA方面取得較好的療效，其能止痛、消腫、減少骨破壞、改善活動受限，并且減輕西藥的不良反應(yīng)，增強西藥的療效[2]。隨著中藥現(xiàn)代化推進，一些中藥在治療RA方面已達細胞分子水平。本文總結(jié)近年來中藥在治療RA方面幾條重要的細胞信號通路，分別為Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導子與轉(zhuǎn)錄激活子（JAK/STAT）信號通路、絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號通路、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號通路、磷脂酰肌醇3激酶-AKT/蛋白激酶B（PI3K-AKT）信號通路、Wnt信號通路，為其進一步研究提供參考。

1 中醫(yī)藥調(diào)控與RA有關(guān)的信號傳導通路

1.1 威靈仙總皂苷能調(diào)控JAK-STAT信號傳導通路減輕炎癥反應(yīng) JAK/STAT信號通路被干擾素（IFN）、IL-6等多種細胞因子激活，是調(diào)節(jié)細胞的生長、活化、分化、凋亡及其功能發(fā)揮過程中一條重要的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑。RA的發(fā)生、發(fā)展與多種細胞因子有關(guān)，如IL-6、TNF-α、IFN-γ等，這些細胞因子在調(diào)節(jié)機體炎癥反應(yīng)中發(fā)揮了重要的作用[3]。IL-6激活JAK/STAT途徑促使pSTAT3表達，加重關(guān)節(jié)的炎癥，是RA發(fā)病的主要機制之一。其中STATs酪氨酸磷酸化是其發(fā)揮多種生物學效應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[4]。因此，在延緩和治療RA中阻斷酪氨酸磷酸化是抑制JAK-STAT信號傳遞的重要途徑。目前研究發(fā)現(xiàn)，從傳統(tǒng)的祛風濕藥威靈仙中提取的有效成分威靈仙總皂苷（TSC）能夠降低促炎細胞因子IL-6的含量，提高抑炎細胞因子IL-10的表達；并且能降低佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜細胞中磷酸化JAK2及非磷酸化JAK2（p-JAK2，JAK2）、磷酸化STAT3及非磷酸化sTATS3（p-STAT3，STAT3）的蛋白表達，抑制JAK2/STAT3信號通路；TSC能調(diào)控JAK-STAT信號傳導通路減輕炎癥

反應(yīng)[5-6]。

1.2 中藥能調(diào)控MAPK信號傳導通路抑制炎癥反應(yīng) MAPK是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其作用是把細胞外的刺激信號傳遞到細胞內(nèi)，調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡[7]。在RA中，MAPK調(diào)節(jié)著免疫介導的炎癥、滑膜細胞的炎性增生和骨破壞三大病理過程。MAPK家族由酪氨酸磷酸蛋白激酶p38（亞型p38α、p38β、p38γ和p38δ）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）1/2、ERK3/4和ERK5/BMK1（bigMAP kinase 1）五大成員組成。p38促分裂原活化蛋白（MAP）激酶調(diào)節(jié)致病細胞因子如IL-1和TNF-α的產(chǎn)生，繼而激活MAP激酶的激酶7（MKK7）誘導JNK信號通路產(chǎn)生細胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），加重炎癥反應(yīng)。ERK起著細胞因子介導嗜中性粒細胞黏附和聚集的關(guān)鍵作用。MMPs、促炎性細胞因子使滑膜細胞中的p38 MAPK、ERK1/2和JNK持續(xù)性激活，介導滑膜組織的增殖[8]。p38 MAPK活化并向核內(nèi)移動，磷酸化轉(zhuǎn)錄因子如ATF2、MEF2C、SAP1等，誘發(fā)IL-8之類的炎癥趨化因子和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）大量增加，導致滑膜增厚，形成侵襲性血管翳[9]。MAPKs和ERK在RANKL介導的破骨細胞分化中調(diào)控破骨細胞中相關(guān)基因及其轉(zhuǎn)錄因子的表達，從而影響破骨細胞的形成和分化[7]。

目前研究表明，中藥單體及復方均可抑制MAPKs信號傳導通路治療RA。葛根素（Puerarin）由豆科植物野葛的干燥根中提取分離得到的黃酮類中藥單體之一，乙?；母鸶匮苌锬芟抡{(diào)脂多糖（LPS）激活的RAW 264.7細胞中磷酸化細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（p-ERK）和磷酸化氨基末端蛋白激酶（p-JNK）的水平[10]。木犀草素（Luteolin）是從菊花、金銀花等多種中藥中提取出的另一種黃酮類中藥單體。有研究發(fā)現(xiàn)，Luteolin能特異性地減少MAPK信號通路中的p38蛋白與JNK及NF-κB與激活蛋白-1（AP-1）的分泌，抑制IL-6、MMP-1、

MMP-3和TGF-α的表達[11]。槲皮素（Quercetin）存在于槐米、桑葉、銀杏葉、三七等中藥中，是一種能下調(diào)ERK-1/2、p38、JNK磷酸化水平改善RA骨破壞的黃酮類中藥單體成分[12]。身痛逐瘀湯具有活血化瘀、通痹止痛的功效，可以治療RA。研究發(fā)現(xiàn)，用身痛逐瘀湯干預(yù)LPS誘導的RAW 264.7巨噬細胞，能選擇性地抑制p38的磷酸

化[13]。益氣補腎活血方是全國名老中醫(yī)陳湘君總結(jié)的以RA正虛為本、邪實為標、全身屬虛、局部屬實為依據(jù)制訂的。劉家昌等[14]用益氣補腎活血方對佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠進行灌胃，治療50 d后，取大鼠關(guān)節(jié)滑膜組織，檢測滑膜組織中JNK和p38 MAPK的磷酸化表達水平，發(fā)現(xiàn)中劑量益氣補腎活血方對大鼠滑膜JNK和p38 MAPK的磷酸化表達水平均有強抑制作用。無論中藥提取物還是中藥復方都能通過調(diào)控MAPKs信號傳導通路抑制炎癥反應(yīng)。

1.3 中藥抑制NF-κB信號傳導通路治療RA NF-κB信號傳導通路參與細胞的生長、增殖、凋亡，在炎癥和免疫反應(yīng)中起重要作用。NF-κB家族包括5種蛋白：NF-κB1（p50）、NF-κB2（p52）、RelA（p65）、Re1B、c-Rel。該通路貫穿于炎癥性關(guān)節(jié)炎引起的骨侵蝕和骨重塑的始終。在炎癥早期，細胞因子類（TNF-α、IL-1、IL-2），LPS，病毒感染，病毒蛋白（tax、X、E1A），T、B細胞抗原刺激劑，鈣離子載體，蛋白合成抑制劑，紫外射線及X射線等觸發(fā)了炎癥因子級聯(lián)瀑布反應(yīng)[15]。被活化的NF-κB可以誘導炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，而目前認為炎性介質(zhì)的持續(xù)作用是RA病變加重的主要原因。因此，抑制NF-κB信號通路可減少炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，減輕RA的炎癥反應(yīng)。除此之外，NF-κB可通過調(diào)節(jié)促血管內(nèi)皮生成因子（VEGF）的產(chǎn)生，促進病理性血管生成，加重炎性反應(yīng)。因此，抑制NF-κB信號通路可減少VEGF的產(chǎn)生，減輕RA的炎癥反應(yīng)。NF-κB還可上調(diào)MMPs，導致軟骨的破壞和骨的侵蝕[16]。近年來研究表明，中醫(yī)藥可通過抑制NF-κB通路治療RA。

薯蕷皂苷主要成分為水溶性總皂苷，具有活血舒筋、消食利水的功效，主治風寒濕痹、勞損扭傷等。段一娜等[17]實驗研究發(fā)現(xiàn)，薯蕷皂苷片含藥血清可使IL-1β、IL-17和TNF-α誘導的大鼠滑膜細胞NF-κB p65減少，I-κB（為NF-κB的抑制物）mRNA增加，I-κB-NR1蛋白增加，I-κB-NR1蛋白表達明顯增多；推測薯蕷皂苷治療RA可能通過調(diào)控I-κB來抑制NF-κB p65的產(chǎn)生，進而抑制NF-κB信號轉(zhuǎn)導通路。熱痹康湯是龐學豐用于治療濕熱型RA的經(jīng)驗方，由威靈仙、防風、秦艽、桂枝等藥物組成，具有清熱利濕、除痹止痛功效；熱痹康湯提取物（RBK）是使用乙醇對熱痹康湯進行萃取、溶解并提取上清液制成；動物研究表明，熱痹康湯可降低佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜細胞NF-κB/p65、IκBα的表達量[18]。章平衡等[19]研究發(fā)現(xiàn)，新風膠囊能降低RA患者外周血細胞因子水平并抑制NF-κB的活化，從而改善其瘀血狀態(tài)。以上研究表明中藥復方及單種成分可通過抑制NF-κB通路治療RA。

1.4 PI3K-AKT信號通路在RA患者關(guān)節(jié)滑膜細胞增殖和凋亡失衡中發(fā)揮關(guān)鍵作用 PI3K-AKT信號通路在RA滑膜細胞中廣泛存在并處于異常激活狀態(tài)。在RA的發(fā)病過程中，該通路可被一系列生長因子、細胞因子及細胞外基質(zhì)中的信號分子激活，激活的PI3K-AKT信號通路可導致抗凋亡基因高表達，從而抑制RA中成纖維細胞樣滑膜細胞（RAFLS）的凋亡。因此，異常激活此信號通路是滑膜細胞凋亡失衡的機制之一[20-21]。

目前，從PI3K-AKT信號通路探討用于癌癥的減毒增效及保護神經(jīng)的中草藥及復方成為熱點，雖然尚未從該通路探討治療RA的中草藥的機制，但是這將會成為一種趨勢。姜黃素（Cur）具有抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化、抗風濕、降血脂、抗腫瘤的作用。陳立加等[22]實驗研究發(fā)現(xiàn)，Cur呈劑量依賴性地抑制人胃腺癌細胞的增殖，并檢測Cur作用的人胃腺癌細胞（SGC-7901）的PI3K、p-Akt、Akt蛋白和mRNA的表達，發(fā)現(xiàn)其蛋白及mRNA的表達水平降低。喬鐵等[23]研究發(fā)現(xiàn)，用黃芪皂苷對化療貧血模型小鼠灌胃治療后，用QPCR法檢測脾臟中Akt、PI3K、BCL-xl、bad、FoxO、mTOR、PTEN的mRNA水平，結(jié)果顯示，黃芪皂苷能提高紅細胞計數(shù)和血紅蛋白的含量，提高脾臟中Akt、PI3K、BCL-xl、bad、mTOR的水平，降低FoxO、PTEN的mRNA水平。該研究表明，黃芪皂苷改善化療藥引起的貧血癥狀的機制是介導PI3K/Akt/mT0R信號通路的傳導。李歡等[24]動物研究發(fā)現(xiàn)，右歸丸中、高劑量組影響糖尿病病變大鼠模型的視網(wǎng)膜組織PI3K和Akt蛋白表達水平，抑制PI3K/Akt信號通路活化，延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的病變進程。呂翠巖等[25]研究發(fā)現(xiàn)，劉銅華的糖痹康方呈劑量依賴性地抑制糖尿病模型大鼠坐骨神經(jīng)組織P-AKT，AKT及PI3K-P85，P-PI3KP85蛋白表達，提示抑制PI3K/AKT信號通路，可能是糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）神經(jīng)保護作用機制之一。從PI3K-AKT信號通路探討中草藥及復方的作用機制逐漸成為潮流，也為探討用于治療RA的中草藥及復方的作用機制研究提供了研究思路。

1.5 中藥通過調(diào)控Wnt信號通路治療RA 在RA中Wnt信號通路影響骨細胞的分化、成熟和凋亡過程，調(diào)節(jié)著骨代謝的動態(tài)平衡[26-27]。該通路激活不足或激活過度都會導致RA骨損害的發(fā)生，包括影響成骨細胞形成過程中相關(guān)成分的表達和炎癥相關(guān)的骨破壞兩個方面[28]。Wnt蛋白能夠與相應(yīng)的細胞蛋白受體結(jié)合，激活該受體復合物引發(fā)一系列的細胞內(nèi)信號的傳導[29]，從而調(diào)控C-myc、ccnd 1等靶基因的轉(zhuǎn)錄[30]，影響成骨細胞的生成、分化、成熟。分泌型卷曲蛋白4（SFRP4）基因是Wnt信號上游負調(diào)控基因，可抑制Wnt蛋白與相應(yīng)受體結(jié)合引發(fā)的Wnt信號激活，導致Wnt信號通路激活不足，從而導致疾病的發(fā)生[31]。

繆成貴等[32]在研究中藥滁菊中主要活性成分總黃酮對RA模型大鼠滑膜組織Wnt通路SFRP4基因及SFRP4下游基因（β-catenin）和C-myc表達的調(diào)控作用中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)滁菊總黃酮（CJTF）灌胃后，RA模型大鼠關(guān)節(jié)炎評分以及足爪腫脹程度較治療前均明顯下降，并且模型大鼠滑膜組織中SFRP4基因mRNA和蛋白表達明顯上調(diào)，而其下游基因β-catenin和C-myc基因mRNA和蛋白表達明顯下調(diào)。該研究結(jié)果提示，CJTF治療RA的機制是以SFRP4為靶點，抑制RA模型大鼠滑膜細胞組織Wnt信號通路的激活。進一步研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)中藥桑黃活性成分多糖（PPS）灌胃后，RA模型大鼠關(guān)節(jié)炎評分、足爪腫脹評分明顯降低；滑膜中SFRP1，2表達明顯升高，β-catenin、C-myc、ccnd 1和fibronectin表達明顯降低[33]。桑黃多糖對RA模型大鼠的治療作用可能是通過對其Wnt信號的抑制實現(xiàn)的。

2 小 結(jié)

多條信號通路均參與RA的發(fā)生發(fā)展，導致炎癥因子聚集、骨代謝失衡以及血管翳的生成，從而使關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變而致殘。目前研究提示，中醫(yī)藥可以多靶點治療RA，但各種中藥及復方的作用靶點尚未完全探究清楚，今后可借助網(wǎng)絡(luò)藥理學、遺傳學等進一步探明作用靶點，為開發(fā)新藥提供理論基礎(chǔ)。中藥及其復方成分十分復雜，今后若能闡明中藥成分與靶點的關(guān)系，將為中藥的開發(fā)和利用提供理論基礎(chǔ)。

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收稿日期：2017-01-16；修回日期：2017-04-07