沈惠明+陳伯文+湯振東+尚爾寧

【摘要】 本研究考察制劑室尿素乳膏生產(chǎn)工藝的可靠性， 采用同步驗(yàn)證， 對(duì)尿素乳膏生產(chǎn)工藝進(jìn)行連續(xù)三批生產(chǎn)的再驗(yàn)證， 確認(rèn)了所生產(chǎn)尿素乳膏符合醫(yī)院制劑再注冊(cè)中的各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。說(shuō)明按生產(chǎn)工藝規(guī)程及崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程， 尿素乳膏的處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適應(yīng)性、工藝參數(shù)是有效且可重現(xiàn)的， 確定了工藝規(guī)程可行性和穩(wěn)定性。

【關(guān)鍵詞】 制劑； 尿素乳膏； 生產(chǎn)工藝；再驗(yàn)證

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.36.096

2010版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第十條中規(guī)定：生產(chǎn)工藝及其重大變更均經(jīng)過(guò)驗(yàn)證[1， 2]。本院自制制劑尿素乳膏因包裝有原塑料盒改為塑料軟管實(shí)施了生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證， 并于2010年通過(guò)省藥監(jiān)局醫(yī)院制劑再注冊(cè)。制劑室于2013實(shí)施了改擴(kuò)建， 引進(jìn)了新的乳膏全自動(dòng)灌裝設(shè)備， 本制劑室對(duì)尿素乳膏的生產(chǎn)工藝再驗(yàn)證， 采用同步驗(yàn)證方法， 對(duì)該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝進(jìn)行連續(xù)三批生產(chǎn)的再驗(yàn)證， 并對(duì)其生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行全面監(jiān)控[3]。確認(rèn)所生產(chǎn)尿素乳膏符合醫(yī)院制劑再注冊(cè)中的各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)， 并對(duì)該制劑的生產(chǎn)工藝規(guī)程及崗位操作規(guī)程的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)等方面進(jìn)行修訂完善?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 生產(chǎn)工藝

1. 1 產(chǎn)品處方 尿素 150 g， 硬脂酸 120 g， 白凡士林 40 g， 液狀石蠟 80 ml， 甘油 200 g， 三乙醇胺 14.4 ml， 羥苯乙酯 0.4 g， 純化水 395 ml， 制成 1000 g。

1. 2 生產(chǎn)工藝描述 潔凈條件下， 取硬脂酸、白凡士林、液狀石蠟加熱熔化， 保溫于70～80℃（油相）， 另將尿素、三乙醇胺、羥苯乙酯、甘油溶解于熱純化水中， 亦保溫于70～80℃（水相）。將油相逐漸加入至水相中， 邊加邊同一方向攪拌， 攪勻， 放冷；取中間品質(zhì)量檢驗(yàn)， 合格后分裝， 包裝， 即得。

2 驗(yàn)證前確認(rèn)

2. 1 對(duì)驗(yàn)證輔助項(xiàng)目的再確認(rèn)

2. 1. 1 空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證效期及運(yùn)行情況的確認(rèn) 該系統(tǒng)風(fēng)速、風(fēng)量、溫度、濕度、壓差、塵埃粒子、微生物數(shù)等指標(biāo)符合十萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)空氣潔凈度標(biāo)準(zhǔn)。

2. 1. 2 工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證效期及運(yùn)行情況的確認(rèn) 工藝用水系統(tǒng)的儲(chǔ)罐、總進(jìn)水口、總送水口、總回水口、各使用點(diǎn)水質(zhì)符合《中國(guó)藥典》2010年版二部純化水標(biāo)準(zhǔn)要求[4， 5]。

2. 1. 3 主要生產(chǎn)設(shè)備驗(yàn)證效期及運(yùn)行情況的確認(rèn) 主要生產(chǎn)設(shè)備已驗(yàn)證， 性能情況符合要求。

2. 2 主要檢驗(yàn)儀器、計(jì)量器具驗(yàn)證效期及運(yùn)行情況的確認(rèn) 主要檢驗(yàn)儀器、計(jì)量器具每年校準(zhǔn)1次， 檢驗(yàn)試劑質(zhì)量符合要求。

2. 3 物料質(zhì)量情況及供應(yīng)商資質(zhì)評(píng)估情況的確認(rèn) 各供應(yīng)商資質(zhì)及供應(yīng)產(chǎn)品符合要求。

2. 4 對(duì)驗(yàn)證所依據(jù)的主要文件的確認(rèn) 所有相關(guān)文件均為已批準(zhǔn)的現(xiàn)行版本， 生產(chǎn)工藝包含產(chǎn)品生產(chǎn)的所有階段。

3 生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證

3. 1 尿素乳膏關(guān)鍵工序的驗(yàn)證

3. 1. 1 稱(chēng)量、配制工序 環(huán)境要求：潔凈級(jí)別為10萬(wàn)級(jí)；溫度18～26℃；相對(duì)濕度為45%～65%。本工序主要控制參數(shù)： ①油相溶化后保溫（70～80℃）；②水相溶解后保溫（70～80℃）；③附攪拌時(shí)間（45 min）。取樣規(guī)程及檢查：① 生產(chǎn)過(guò)程中， 由配制人員對(duì)硬脂酸、白凡士林、液狀石蠟、尿素、三乙醇胺、羥苯乙酯、甘油的投料量進(jìn)行確認(rèn)；對(duì)附攪拌時(shí)間進(jìn)行再確認(rèn)。每批按生產(chǎn)批記錄確認(rèn)， 共檢查連續(xù)生產(chǎn)的3個(gè)批次。② 配制操作結(jié)束后， 由檢驗(yàn)人員從乳膏配制罐取樣40～50 g， 進(jìn)行性狀、含量檢查。每批檢查按醫(yī)院制劑注冊(cè)證標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)， 共檢查連續(xù)生產(chǎn)的3個(gè)批次。中間品檢驗(yàn)合格后進(jìn)入下一道工序[6-8]。

3. 1. 2 灌裝工序 環(huán)境要求：潔凈級(jí)別為10萬(wàn)級(jí)；溫度18～26℃；相對(duì)濕度為45%～65%。本工序主要控制參數(shù)有：①灌裝量40～42 g；②壓縮空氣壓力≥0.4 MPa。取樣規(guī)程及檢查：①開(kāi)啟灌封機(jī)， 隨機(jī)抽檢3支進(jìn)行灌封期間裝量檢查。灌封開(kāi)始抽檢1次， 灌封期間每隔15 min抽檢1次， 每批取樣4次， 共取連續(xù)生產(chǎn)的3個(gè)批次。②生產(chǎn)過(guò)程中， 由質(zhì)檢員檢查壓縮空氣表壓， 每隔15 min檢查1次。每批檢查4次， 共檢查連續(xù)生產(chǎn)的3批。

3. 1. 3 包裝工序 環(huán)境要求：一般生產(chǎn)區(qū)。本工序主要檢查項(xiàng)目：①打印字內(nèi)容檢查；②裝箱檢查；③取樣檢驗(yàn)。監(jiān)控規(guī)程：由質(zhì)檢員對(duì)每個(gè)驗(yàn)證生產(chǎn)批次在線抽檢3次， 每次抽檢2箱。共抽檢連續(xù)生產(chǎn)的3個(gè)批次。

3. 2 成品綜合質(zhì)量分析

3. 2. 1 成品綜合質(zhì)量分析驗(yàn)證的主要項(xiàng)目 ①檢驗(yàn)項(xiàng)目：性狀， 鑒別， 檢查（微生物限度、粒度、裝量等）[9]， 含量測(cè)定。②物料平衡及成品收率數(shù)據(jù)。

3. 2. 2 取樣規(guī)程、檢驗(yàn)規(guī)程及可接受的驗(yàn)證認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) ①由檢驗(yàn)人員按成品取樣規(guī)程進(jìn)行取樣。②可接受的驗(yàn)證認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：醫(yī)院制劑注冊(cè)證。③詳細(xì)檢驗(yàn)及操作詳見(jiàn)尿素乳膏檢驗(yàn)操作規(guī)程[10， 11]。

4 驗(yàn)證結(jié)果分析及偏差處理、評(píng)價(jià)及建議

通過(guò)對(duì)尿素乳膏3個(gè)批次的各工序工藝確認(rèn)， 各個(gè)工序的工藝過(guò)程參數(shù)結(jié)果均與該制劑的工藝規(guī)程相符合， 無(wú)偏差。為了保證驗(yàn)證狀態(tài)能得到維持， 在生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格按驗(yàn)證的參數(shù)、批量、設(shè)備、材料進(jìn)行生產(chǎn)。

5 小結(jié)

依據(jù)《尿素乳膏工藝驗(yàn)證方案》[12]， 對(duì)3批尿素乳膏生產(chǎn)過(guò)程實(shí)施驗(yàn)證， 確認(rèn)按生產(chǎn)工藝規(guī)程及崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程， 按批生產(chǎn)指令規(guī)定的要求， 用尿素乳膏生產(chǎn)線各設(shè)備生產(chǎn)的尿素乳膏， 其處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適應(yīng)性、工藝參數(shù)是有效且可重現(xiàn)的， 確定了工藝規(guī)程可行性和穩(wěn)定性。

參考文獻(xiàn)

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