陳燏

【關(guān)鍵詞】 線粒體自噬；腫瘤

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.36.094

巨自噬（以下指自噬）是一個(gè)高度保守地自我降解地過程， 這個(gè)過程通過細(xì)胞質(zhì)的組分， 包括：細(xì)胞器、蛋白質(zhì)聚集物以及病原體。它們都是被初始的吞噬泡膜俘獲， 隨后緊接著和自噬小體、溶酶體融合進(jìn)行降解[1， 2]。

細(xì)胞的自我吞噬有相當(dāng)多的降解形式， 它們對(duì)于細(xì)胞漿運(yùn)載蛋白主要是非選擇性的， 靶向地自噬行為也選擇性地吞噬以及降解特異性的運(yùn)載蛋白[3]。線粒體自噬是后者一個(gè)典型的例子， 它在自噬小體中參與選擇性地靶向線粒體的降解過程， 主要是通過和關(guān)鍵性的銜接蛋白進(jìn)行相互作用， 這些蛋白位于生長過程中的吞噬泡上外部的線粒體膜（OMM）以及運(yùn)載過程中的LC3。這些銜接蛋白主要包括BNIP3、NIX和FUNDC1[4]。另外， 還有作用于線粒體上的靶向性E3泛素化連接酶。

對(duì)一些參與到將線粒體靶定到自噬體上的調(diào)控分子以及分子的銜接蛋白功能進(jìn)行劃分以后， 增長了對(duì)線粒體自噬如何激發(fā)以及執(zhí)行其功能的生物學(xué)行為的認(rèn)識(shí)。這些線粒體自噬的執(zhí)行者中， 最主要的是Parkin1和Pink1， 還有BNIP3和NIX， 它們都在促進(jìn)線粒體自噬的過程中發(fā)揮不同的作用， 并且它們的活性互不影響[5]。然而目前對(duì)線粒體自噬相關(guān)的特異性分子了解還是相當(dāng)有限， 已經(jīng)很明確另外的一些分子（比如說Mul1和FUNDC1）可能成為未來研究的熱點(diǎn)。這里僅僅是初步地?cái)⑹鲆幌戮€粒體自噬過程中的調(diào)控分子以及它們目前在腫瘤生成方面研究出來的作用。

1 Parkin和PINK1

PARK2（Parkin）和PARK6（PINK1）這兩者基因產(chǎn)物最早是在人類的帕金森疾病中鑒定出來的， 隨后科學(xué)家發(fā)現(xiàn)它們能夠促進(jìn)線粒體的自噬過程， 因此在帕金森疾病的病因?qū)W中闡述了線粒體功能的紊亂[6]。PARK2主要的片段是定位于人類染色體6區(qū)斷臂2亞區(qū)5帶到6帶之間， 在乳腺癌、卵巢癌， 膀胱癌、肺癌以及其他腫瘤中高度缺失[7]。Parkin發(fā)揮抑制腫瘤生長功能， 在Parkin基因缺失的小鼠中， 如果給與輻射刺激， 小鼠極易生成淋巴瘤。Parkin的表達(dá)能夠增強(qiáng)氧化代謝的過程限制了腫瘤抑制基因P53下游的Warburg效應(yīng)。最有可能通過增強(qiáng)線粒體的整合， 這可能很好地解釋了Parkin作為腫瘤抑制分子的機(jī)制[3， 7]。作為FBX4環(huán)狀連接酶復(fù)合體的一個(gè)組分， 在腫瘤中Parkin通常也能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白D1， 細(xì)胞周期蛋白E和細(xì)胞周期蛋白激酶4表達(dá)水平， 這表明了除了在線粒體自噬過程中的作用， Parkin也能夠通過抑制細(xì)胞周期蛋白的水平來發(fā)揮它的抑癌基因的功能[3]。

2 BNIP3和NIX

在應(yīng)對(duì)缺氧的情況下， 線粒體自噬已經(jīng)逐漸成為一個(gè)關(guān)鍵性的適應(yīng)性應(yīng)答， 正如細(xì)胞可以降低線粒體的數(shù)量不僅僅能限制活性氧簇的產(chǎn)生， 而且可以最大效率地利用可使用的氧氣一樣[11]。在細(xì)胞促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)的線粒體自噬的過程中， 有兩個(gè)關(guān)鍵性的分子介質(zhì)：BNIP3和NIX。這兩個(gè)分子都是缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）靶定的基因， 盡管說由于氧含量下降， BNIP3比NIX以更快的速度和更大的量產(chǎn)生， 但是BNIP3和NIX的mRNA表達(dá)量對(duì)2個(gè)HIF反式激活的結(jié)構(gòu)域有不同的依賴性。BNIP3也在翻譯水平上受到RB、NF-KB、FOXO3、癌基因Ras和p53的調(diào)控， 同時(shí)NIX受到p53的調(diào)節(jié)[8]。它們?cè)贐NIP3的表達(dá)表現(xiàn)出了明顯不同的組織特異性， BNIP3主要表達(dá)在心臟、肝臟和肌肉中， 與此同時(shí)， NIX主要表達(dá)在造血組織中[9， 10]。相應(yīng)的， NIX在血紅細(xì)胞的生成、成熟過程中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用， 它能夠促成熟紅細(xì)胞對(duì)線粒體的及時(shí)清除， BNIP3在骨骼肌和肝臟中參與調(diào)節(jié)線粒體的整合[8， 10]。

BNIP3與NIX也能與Rheb相互作用， Rheb是一個(gè)小的鳥苷三磷酸酶， 有效作用于mTOR的上游區(qū)域促進(jìn)細(xì)胞生長。Rheb與BNIP3相互作用于BNIP3的跨膜區(qū)域， 與此同時(shí)Rheb只能與BNIP3二聚體在線粒體外膜起作用。相似地， Bcl-2和Bcl-XL與BNIP3綁定， Rheb綁定也需要BNIP3的30氨基端殘基序列， 這表明Bcl-2與Bcl-XL也可能調(diào)節(jié)BNIP3-Rheb的相互作用， 這個(gè)實(shí)驗(yàn)也表明BNIP3被Rheb有效抑制可導(dǎo)致mTOR活性降低以及細(xì)胞生長減慢， 與BNIP3抑制腫瘤功能相符合[11， 12]。

BINP3和NIX都被認(rèn)為可以正向調(diào)節(jié)人類乳腺導(dǎo)管原位癌， 在人類侵襲性乳腺導(dǎo)管癌中BNIP3的RNA以及蛋白質(zhì)表達(dá)的缺失與癌細(xì)胞促增殖以及淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[13]。在其他癌癥中包括血液惡性腫瘤、肺癌、胃癌、胰腺癌以及肝癌， BINP3表達(dá)的后生沉默作為腫瘤侵襲和侵襲的標(biāo)志已經(jīng)被報(bào)道出來[14， 15]。然而， 后生沉默不可能是人類乳腺癌BNIP3沉默的機(jī)制。有趣的是， Tumorscape（Broad研究所， 劍橋， 馬薩諸塞州， 美國）表明BNIP3位于10q26.3位點(diǎn)上的7、14位的人類腫瘤具有重要的缺失， 包括在乳腺癌中改變膠質(zhì)瘤BNIP3中的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)， 并且在膠質(zhì)瘤、乳腺癌以及前列腺癌中也有報(bào)道[16]。與此同時(shí)， 在4T07正位乳腺腫瘤中敲除BINP3可促進(jìn)腫瘤生長和侵襲。腫瘤的抑制功能也歸功于NIX， 盡管NIX與腫瘤的早期、晚期水平相關(guān)的重要性還未被區(qū)分。因此， 與Parkin相似， BNIP3與NIX似乎都起著抑制腫瘤的作用。

3 其他線粒體自噬調(diào)節(jié)器

線粒體解偶聯(lián)因子可修復(fù)NIX無效紅細(xì)胞中線粒體自噬的缺失， 表明選擇性線粒體自噬可被一個(gè)特定的途徑激活促進(jìn)線粒體自噬滅活[17]。目前， 沒有證據(jù)表明任何BNPI3或者NIX需要活化的Parkin促進(jìn)線粒體自噬。相反， 有一個(gè)報(bào)道證明BNPI3或者NIX可促進(jìn)二乙嗪招募至線粒體。除了Parkin參與調(diào)節(jié)線粒體自噬， 還有線粒體E3泛素連接酶復(fù)合物， 另一個(gè)新的線粒體自噬機(jī)制涉及缺氧誘導(dǎo)線粒體外膜上的FUNDC1蛋白與FUNDC1上通過一個(gè)保守的LIR序列上的LC3自噬的相互作用[18]。類似的自噬接頭分子NBR1， 有酪氨酸殘基位于FUNDDC1上較常見的色氨酸的LIR序上的關(guān)鍵一號(hào)位。這使得FUNDC1-LC1的相互作用受其致瘤基因SRC1激酶活性的負(fù)性調(diào)控從而使得Y18上的FUNDC1磷酸化[18]。相反， 通過對(duì)絲氨酸上17的ULK-1磷酸化， 緊鄰Y18在FUNDdC1上LIR序列可促進(jìn)FUNDC1與LC1的相互作用以及線粒體的更新。FUNDC1與NIX都可被缺氧誘導(dǎo)的microRNA抑制， 從而限制在缺氧條件下的線粒體自噬[19]。總之， 上述針對(duì)不同的壓力進(jìn)行協(xié)同調(diào)節(jié)的機(jī)制以及它們?nèi)绾卧诎┌Y中調(diào)節(jié)的作用還需進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)

線粒體自噬是自噬過程中一種明顯不同的形式， 它涉及到在自噬小體中線粒體的選擇性降解。線粒體自噬中特異性的缺陷和人類腫瘤有著密切的關(guān)聯(lián)， 比如說通過關(guān)鍵性調(diào)控分子Parkin和BNIP3的缺失。另外， 小鼠模型已經(jīng)表明， 相比于普通的自噬過程抑制， 線粒體被抑制的同時(shí)小鼠能表現(xiàn)出明顯不同的顯型。靶定了線粒體自噬可能會(huì)更有可能選擇性地抑制腫瘤往惡性方向進(jìn)展。當(dāng)臨床聯(lián)合其他藥物或者應(yīng)激的情況下， 可以利用腫瘤細(xì)胞對(duì)線粒體自噬的急性易感性這個(gè)優(yōu)勢(shì)。

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