劉智屏，李 博，陳俐麗，張朝霞，陳言釗，唐芳政

·論著·

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤腫瘤標(biāo)志物篩選研究

劉智屏*，李 博，陳俐麗，張朝霞，陳言釗，唐芳政

背景 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB)多發(fā)于嬰幼兒，就診時(shí)多處于中晚期，治療較困難，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。目的 篩選出對(duì)RB有臨床意義的腫瘤標(biāo)志物。方法 選取2014年8月—2016年8月在深圳市人民醫(yī)院化療且臨床資料完整的RB患兒20例為RB組，同期選取本院體檢健康的兒童20例為對(duì)照組。檢測(cè)對(duì)照組體檢時(shí)，RB組化療前、化療3個(gè)療程后、化療6個(gè)療程后甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、糖蛋白抗原(CA)125、CA153、CA199、CA724水平。結(jié)果 對(duì)照組與RB組化療前、化療3個(gè)療程后、化療6個(gè)療程后AFP、CEA、CA125、CA724水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組與RB組化療6個(gè)療程后NSE水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；RB組化療前、化療3個(gè)療程后NSE水平高于對(duì)照組(P<0.05)；RB組化療前、化療3個(gè)療程后、化療6個(gè)療程后CA153、CA199水平高于對(duì)照組(P<0.05)。RB組化療前、化療3個(gè)療程后、化療6個(gè)療程后AFP、CEA、CA125、CA153、CA199、CA724水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；RB組化療6個(gè)療程后NSE水平低于化療前、化療3個(gè)療程后(P<0.05)。結(jié)論 血清NSE、CA153、CA199水平對(duì)RB診療有重要意義，可以作為RB的腫瘤標(biāo)志物；其中NSE水平下降相對(duì)較早，更有利于早期診斷RB的復(fù)發(fā)。

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤；腫瘤標(biāo)記,生物學(xué)；甲胎蛋白類；癌胚抗原；神經(jīng)元特異性烯醇酶；糖蛋白抗原

劉智屏,李博,陳俐麗,等.視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤腫瘤標(biāo)志物篩選研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(18)：2213-2217.[www.chinagp.net]

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視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB)是嬰幼兒眼部最常見的一種惡性腫瘤，在嬰幼兒中的發(fā)病率約為1/20 000[1]。RB多發(fā)于2歲以下的嬰幼兒，不易被早期診斷發(fā)現(xiàn)，就診患兒多處于中晚期，使其治療難度增加，治療后容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。因此，早期診斷、通過監(jiān)測(cè)化療效果實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療、早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，對(duì)于降低RB病死率尤為重要。本研究通過動(dòng)態(tài)檢測(cè)RB患兒化療前后甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、糖蛋白抗原(CA)125、CA153、CA199、CA724水平，篩選出對(duì)RB有臨床意義的腫瘤標(biāo)志物，以便更好地監(jiān)測(cè)病情發(fā)展，評(píng)價(jià)治療效果，早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)情況，制定適宜的化療方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年8月—2016年8月在深圳市人民醫(yī)院化療且臨床資料完整的RB患兒20例為RB組。其中男8例，女12例；月齡3～57個(gè)月，平均月齡(19.8±16.2)個(gè)月；單眼14例，雙眼6例；行眼球摘除術(shù)治療者9例；疾病分期：眼內(nèi)期14例(A～C期4例，D期7例，E期3例)，青光眼期2例，眼外期4例。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)眼眶CT、雙眼彩色超聲多普勒、兒童眼底照相機(jī)檢查結(jié)果或眼球摘除術(shù)后病理檢查確診為RB。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)同時(shí)合并其他系統(tǒng)疾病的患兒；(2)既往進(jìn)行不規(guī)范治療的患兒；(3)不能堅(jiān)持完成化療療程的患兒。同期選取本院體檢健康的兒童20例為對(duì)照組。其中男7例，女13例；月齡2～65個(gè)月，平均月齡(22.0±16.6)個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡<10歲，無(wú)特殊既往史或家族史。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他體檢結(jié)果有異常者。兩組性別、月齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.107，P=0.744；t=0.427，P=0.672)。本研究經(jīng)深圳市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，研究對(duì)象家屬均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 化療方法 根據(jù)疾病分期制定治療方案。所有患兒應(yīng)用CEV化療方案：3周為1個(gè)療程。長(zhǎng)春新堿1.5 mg/m2，靜脈滴注1次/周，每個(gè)療程共3次；依托泊苷150 mg/ m2，靜脈滴注1次/d，連用3 d，每個(gè)療程共3次；卡鉑560 mg/m2，靜脈滴注1次/d，每個(gè)療程共1次。A～C期化療6個(gè)療程；D、E期化療6～8個(gè)療程，眼外期全身化療延長(zhǎng)至9～12個(gè)療程。每個(gè)化療療程第1天鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤12.5 mg/m2，最大劑量12.5 mg；地塞米松2.5 mg(<3歲)或5 mg(≥3歲)。各患兒均定期于眼科醫(yī)院隨診。

1.2.2 檢測(cè)方法 對(duì)照組于體檢時(shí)，RB組于化療前、化療3個(gè)療程后、化療6個(gè)療程后，分別用干燥管采集其清晨空腹靜脈血3 ml，室溫下靜置30 min，待自凝后4 000 r/min離心10 min(離心半徑8 cm)，分離血清后置于-20 ℃冰箱保存待檢。采用化學(xué)發(fā)光法(Roche公司Cobase 601全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀)及原裝配套試劑盒(Roche公司)測(cè)定AFP、CEA、NSE、CA125、CA153、CA199、CA724水平，按照廠家說明書嚴(yán)格操作。

1.2.3 判斷標(biāo)準(zhǔn) 參照Roche公司提供的標(biāo)準(zhǔn)，各腫瘤標(biāo)志物參考范圍為：AFP<9.00 μg/L，CEA<10.00 μg/L，NSE<15.20 μg/L，CA125<35.00 kU/L，CA153<25.00 kU/L，CA199<39.00 kU/L，CA724<10.00 kU/L，大于參考范圍為陽(yáng)性結(jié)果。

2 結(jié)果

對(duì)照組與RB組化療前、化療3個(gè)療程后、化療6個(gè)療程后AFP、CEA、CA125、CA724水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組與RB組化療6個(gè)療程后NSE水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；RB組化療前、化療3個(gè)療程后NSE水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；RB組化療前、化療3個(gè)療程后、化療6個(gè)療程后CA153、CA199水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

RB組化療前、化療3個(gè)療程后、化療6個(gè)療程后AFP、CEA、CA125、CA153、CA199、CA724水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；RB組化療前、化療3個(gè)療程后、化療6個(gè)療程后NSE水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；RB組化療6個(gè)療程后NSE水平低于化療前、化療3個(gè)療程后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

Table1LevelsofAFP,CEA,NSE,CA125,CA153,CA199,andCA724inthecontrolgroup,andintheRBgroupmeasuredbeforechemotherapy,atthetimeofcompletingthethirdandsixthcyclesofchemotherapy

組別例數(shù)AFP(μg/L)化療前 化療3個(gè)療程后 化療6個(gè)療程后F值P值CEA(μg/L)化療前 化療3個(gè)療程后 化療6個(gè)療程后F值P值對(duì)照組2014.62±45.69a14.62±45.69a14.62±45.69a--2.42±1.24a2.42±1.24a2.42±1.24a--RB組2022.48±60.2818.42±48.0715.25±37.260.1080.8983.17±2.953.20±2.563.14±2.420.0020.998t值0.4650.2560.0481.0471.2161.186P值0.6450.7990.9620.3050.2340.246組別NSE(μg/L)化療前 化療3個(gè)療程后 化療6個(gè)療程后F值P值CA125(kU/L)化療前 化療3個(gè)療程后 化療6個(gè)療程后F值P值對(duì)照組29.31±10.14a29.31±10.14a29.31±10.14a--20.68±8.65a20.68±8.65a20.68±8.65a--RB組43.77±20.1038.50±15.0028.73±9.13bc4.9040.01118.79±5.6518.42±4.9718.76±5.130.0320.969t值2.8712.270-0.191-0.818-1.016-0.854P值0.0080.0290.8500.4190.3180.400組別CA153(kU/L)化療前 化療3個(gè)療程后 化療6個(gè)療程后F值P值CA199(kU/L)化療前 化療3個(gè)療程后 化療6個(gè)療程后F值P值對(duì)照組10.59±3.28a10.59±3.28a10.59±3.28a--19.83±13.37a19.83±13.37a19.83±13.37a--RB組18.63±11.0718.00±8.8914.35±6.561.3120.27740.62±28.0839.04±24.8032.29±20.350.6460.528t值3.1173.4992.2932.9913.0492.289P值0.0050.0020.0300.0060.0050.028組別 CA724(kU/L)化療前 化療3個(gè)療程后 化療6個(gè)療程后F值P值對(duì)照組1.94±1.90a1.94±1.90a1.94±1.90a--RB組1.20±0.321.21±0.331.21±0.370.0120.988t值-1.726-1.692-1.647P值0.1000.1060.114

注：RB=視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，AFP=甲胎蛋白，CEA=癌胚抗原，NSE=神經(jīng)元特異性烯醇化酶，CA=糖蛋白抗原，-為無(wú)此項(xiàng)數(shù)據(jù)；a為對(duì)照組于體檢時(shí)檢測(cè)指標(biāo)；與RB組化療前比較，bP<0.05；與RB組化療3個(gè)療程后比較，cP<0.05

3 討論

RB多發(fā)于2歲以內(nèi)嬰幼兒，就診患兒多處于中晚期，使其治療較為困難。目前RB的治療采用CEV方案化療結(jié)合局部治療、眼球摘除術(shù)、外照射、基因治療、中醫(yī)治療等[2]。盡管目前有統(tǒng)一的化療方案并且綜合治療效果取得了不錯(cuò)的進(jìn)展，但部分早期保眼患兒經(jīng)過化療后病情仍進(jìn)展，需行眼球摘除術(shù)，部分行眼球摘除術(shù)的患兒化療后仍出現(xiàn)眼外轉(zhuǎn)移情況，也有部分患兒化療結(jié)束后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]。目前多根據(jù)眼眶CT、雙眼彩色超聲多普勒、兒童眼底照相機(jī)檢查、腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查及顱腦CT/MRI等檢查判斷療效以及有無(wú)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[4]，但出現(xiàn)影像學(xué)改變后才發(fā)現(xiàn)相對(duì)較晚，因此希望能尋找對(duì)RB的療效監(jiān)測(cè)及預(yù)后判斷更便捷、敏感的指標(biāo)。

隨著現(xiàn)代診療技術(shù)和分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展，血清腫瘤標(biāo)志物已廣泛應(yīng)用于各種腫瘤的早期診斷、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估。腫瘤標(biāo)志物是在腫瘤細(xì)胞發(fā)展和增殖過程中，由腫瘤細(xì)胞本身合成、分泌或是機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)而產(chǎn)生的一類物質(zhì)[5]。血清腫瘤標(biāo)志物是一種易反復(fù)操作、安全、無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便快捷的檢測(cè)手段。但關(guān)于RB腫瘤標(biāo)志物的研究并不多，尚未發(fā)現(xiàn)RB特異性的腫瘤標(biāo)志物。所以本研究選擇了7個(gè)常用的、易檢測(cè)的指標(biāo)進(jìn)行研究。

血清NSE是一種神經(jīng)源性和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的、特有的烯醇化酶的同工酶。研究顯示，肺癌化療后血清NSE水平顯著下降，其可作為評(píng)價(jià)療效、判斷預(yù)后的重要指標(biāo)[6]。國(guó)外已相繼有文獻(xiàn)報(bào)道將NSE檢測(cè)用于RB的診斷[7]。有研究表明，RB化療后血清NSE水平明顯下降，血清NSE水平的測(cè)定對(duì)于RB遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有診斷價(jià)值[8]。本研究結(jié)果顯示，RB組化療前、化療3個(gè)療程后NSE水平高于對(duì)照組，化療6個(gè)療程后NSE水平與對(duì)照組無(wú)差異，RB組化療6個(gè)療程后NSE水平低于化療前、化療3個(gè)療程后，與上述研究結(jié)果[8]相似，說明NSE可以作為RB的腫瘤標(biāo)志物。關(guān)于RB患兒NSE水平異常機(jī)制目前尚無(wú)深入研究，可能與視神經(jīng)元相關(guān)。

CA153最早發(fā)現(xiàn)于乳腺癌上皮細(xì)胞，血清CA153常在乳腺癌中過度表達(dá)，是監(jiān)測(cè)浸潤(rùn)性乳腺癌或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的重要標(biāo)志物，在其他一些惡性腫瘤如肺癌、胃癌、卵巢癌中其水平也有增高[9]。有研究表明，晚期乳腺癌患者一線化療有效后，隨診中CA153等腫瘤標(biāo)志物水平升高早于影像學(xué)的改變，早期給予二線治療可改善預(yù)后[10]。本研究結(jié)果顯示，RB組化療前、化療3個(gè)療程后、化療6個(gè)療程后CA153水平高于對(duì)照組，推測(cè)CA153可以作為RB的腫瘤標(biāo)志物；RB組化療6個(gè)療程后CA153水平低于化療前、化療3個(gè)療程后，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與本研究觀察時(shí)間較短有關(guān)，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。CA153與RB的關(guān)系在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中鮮有報(bào)道，CA153水平在RB中升高的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

CA199是一種黏蛋白型糖蛋白腫瘤標(biāo)志物，在血清中含量甚微，常分布于正常胎兒的胰腺、膽囊、肝臟、腸和正常成年人的胰腺、膽管上皮等處，是迄今為止報(bào)道的對(duì)胰腺癌敏感性最高的腫瘤標(biāo)志物，在一些消化道炎癥中CA199水平也有不同程度升高[11]。有研究表明，血清CA199水平變化與結(jié)腸癌化療效果相關(guān)，其對(duì)評(píng)估化療效果有一定的價(jià)值[12]。CA199與RB的關(guān)系鮮有報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，RB組化療前、化療3個(gè)療程后、化療6個(gè)療程后CA199水平高于對(duì)照組，推測(cè)CA199可以作為RB的腫瘤標(biāo)志物；RB組化療6個(gè)療程后CA199水平低于化療前、化療3個(gè)療程后，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與本研究觀察時(shí)間較短有關(guān)。但其水平升高的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

AFP是目前公認(rèn)的肝臟腫瘤最有特異性的腫瘤標(biāo)志物，在一些消化道腫瘤及胚胎瘤中，AFP水平也有不同程度的升高[13]。CEA是一種糖蛋白，在成人血清中含量極少，在其他多器官惡性腫瘤如胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等過度表達(dá)，屬于非器官特異性腫瘤相關(guān)抗原，目前其主要作為結(jié)腸癌的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)[14]。CA125是一種高分子糖蛋白復(fù)合物，其水平升高主要見于婦科腫瘤或乳腺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、腸癌、肺癌以及一些炎性疾病，現(xiàn)已被應(yīng)用于卵巢腫瘤的診斷、預(yù)后評(píng)估及隨訪[15]。CA724是一種黏蛋白類癌胚抗原，也是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，存在于多種腫瘤中，如胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等，對(duì)胃癌診斷具有較高的靈敏度和特異度[16]，在有些良性疾病如胰腺炎、風(fēng)濕病等其水平也可能增高。本研究結(jié)果顯示，RB組與對(duì)照組化療前、化療3個(gè)療程后、化療6個(gè)療程后AFP、CEA、CA125、CA724水平比較無(wú)差異，RB組化療前、化療3個(gè)療程后、化療6個(gè)療程后AFP、CEA、CA125、CA724水平比較無(wú)差異，故認(rèn)為該4項(xiàng)指標(biāo)對(duì)RB的診斷、療效監(jiān)測(cè)及預(yù)后判斷等是無(wú)意義的。

綜上所述，血清NSE、CA153、CA199水平對(duì)RB診療有重要意義，可以作為RB的腫瘤標(biāo)志物。其中NSE水平下降相對(duì)較早，更有利于早期診斷RB的復(fù)發(fā)。但本研究觀察時(shí)間及樣本例數(shù)較少，研究結(jié)果可能具有一定的局限性，需要增大樣本量，并根據(jù)病情程度、化療效果等因素進(jìn)行分組研究比較，以便更準(zhǔn)確地了解各腫瘤標(biāo)志物在監(jiān)測(cè)化療療效以及判斷預(yù)后等方面的意義。也可選擇更多的指標(biāo)來進(jìn)行研究，以便尋找到對(duì)RB診療更有特異性意義的腫瘤標(biāo)志物。

作者貢獻(xiàn)：劉智屏進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文，進(jìn)行論文的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、修訂，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；劉智屏、李博進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；陳俐麗、陳言釗、唐芳政進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理；李博進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；劉智屏、張朝霞進(jìn)行英文的修訂；張朝霞負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

Identification of Tumor Biomarkers for Retinoblastoma

LIUZhi-ping*,LIBo,CHENLi-li,ZHANGZhao-xia,CHENYan-zhao,TANGFang-zheng

DepartmentofPediatrics,ShenzhenPeople′sHospital,2ndClinicalMedicalCollegeofJinanUniversity,Shenzhen518020,China

Background Retinoblastoma(RB) is more common in infants and young children.In general,it is diagnosed at an advanced stage and is prone to recurrence and metastasis and difficult to treat.Objective To identify the tumor biomarkers for RB diagnosis and treatment.Methods From Shenzhen People′s Hospital between August 2014 and August 2016,we recruited the participants of this study〔20 children with RB and complete clinical data undergoing chemotherapy(RB group),and other 20 healthy children undergoing physical examination(control group)〕.The measurement of levels of serum alpha fetoprotein(AFP),carcinoembryonic antigen(CEA),neuron-specific enolase(NSE),carbohydrate antigen(CA) 125,CA153,CA199 and CA724 was performed in the control group during physical examination,and in the RB group before chemotherapy,at the time of completing the third and sixth cycles of chemotherapy,respectively.Results There was no significant difference in AFP,CEA,CA125 and CA724 levels before chemotherapy,at the time of completing the third and sixth cycles of chemotherapy between RB group and the control group(P>0.05). There was no significant difference in NSE level at the time of completing the sixth cycles of chemotherapy between RB group and the control group(P>0.05). NSE level before chemotherapy and at the time of completing the third cycles of chemotherapy in RB group was higher than that in the control group(P<0.05). CA153 and CA199 levels before chemotherapy,at the time of completing the third and sixth cycles of chemotherapy in RB group were higher than those in the control group(P<0.05). There was no significant difference in AFP,CEA,CA125,CA153,CA199 and CA724 levels before chemotherapy,at the time of completing the third and sixth cycles of chemotherapy in RB group(P>0.05). NSE level at the time of completing the sixth cycles of chemotherapy was lower than that before chemotherapy and at the time of completing the third cycles of chemotherapy in RB group(P<0.05). Conclusion Serum NSE,CA153 and CA199 levels are of great significance in the diagnosis and treatment of RB,which can be used as the tumor biomarkers of RB. The level of NSE decreased relatively early,which is more conducive to the early diagnosis of RB recurrence.

Retinoblastoma;Tumor markers,biological;Alpha-fetoproteins;Carcinoembryonic antigen;Neuron-specific enolase;Carbohydrate antigen

深圳市科技研發(fā)資金知識(shí)創(chuàng)新計(jì)劃基礎(chǔ)研究項(xiàng)目(JCYJ20140416122811998)

R 739.72

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.18.009

2016-12-26；

2017-02-14)

518020 廣東省深圳市，深圳市人民醫(yī)院 暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院兒科

*通信作者：劉智屏，副主任醫(yī)師；E-mail：lzp97420@163.com

*Correspondingauthor:LIUZhi-ping,Associatechiefphysician;E-mail:lzp97420@163.com