汪群智，盛美玲，宋昱晨，趙美芳，郭 安

·專題研究·

血清GRO-α水平和MRpro-ADM水平預(yù)測(cè)穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者急性加重和死亡風(fēng)險(xiǎn)的意義研究

汪群智，盛美玲，宋昱晨，趙美芳，郭 安*

目的 評(píng)估血清生長(zhǎng)調(diào)節(jié)致癌基因-α(GRO-α)、腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽(MRpro-ADM)水平預(yù)測(cè)穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者急性加重、死亡風(fēng)險(xiǎn)的意義，為臨床早期識(shí)別、干預(yù)高危患者提供依據(jù)。方法 選取2016年1—2月在金華市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診就診或出院后隨訪的穩(wěn)定期COPD患者160例作為研究對(duì)象，檢測(cè)其血清GRO-α、MRpro-ADM水平，分別以檢測(cè)值的中位數(shù)73.5 ng/L、0.69 nmol/L為界將所有患者分為GRO-α、MRpro-ADM高水平組和GRO-α、MRpro-ADM低水平組，2016年3月開始對(duì)所有患者隨訪12個(gè)月，記錄入組到第一次急性加重時(shí)間、急性加重發(fā)生率、住院時(shí)間及病死率，最終共有153例患者完成隨診，7例失訪。采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析血清GRO-α、MRpro-ADM水平預(yù)測(cè)COPD患者急性加重、死亡風(fēng)險(xiǎn)的最佳截?cái)嘀狄约跋鄳?yīng)靈敏度和特異度。結(jié)果 GRO-α、MRpro-ADM高水平組COPD患者急性加重發(fā)生率、病死率高于GRO-α、MRpro-ADM低水平組，入組到第一次急性加重時(shí)間短于GRO-α、MRpro-ADM低水平組，住院時(shí)間長(zhǎng)于GRO-α、MRpro-ADM低水平組(P<0.05)。血清GRO-α水平預(yù)測(cè)COPD急性加重風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線下面積為0.866〔95%可信區(qū)間(0.785，0.948)〕，最佳截?cái)嘀禐?4.5 ng/L時(shí)靈敏度為93%，特異度為74%，Youden 指數(shù)為0.67；血清GRO-α水平預(yù)測(cè)COPD死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線下面積為0.833〔95%可信區(qū)間(0.729，0.937)〕，最佳截?cái)嘀禐?3.5 ng/L時(shí)靈敏度為94%，特異度為69%，Youden 指數(shù)為0.62。血清MRpro-ADM水平預(yù)測(cè)COPD急性加重風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線下面積為0.846〔95%可信區(qū)間(0.762，0.930)〕，最佳截?cái)嘀禐?.70 nmol/L時(shí)靈敏度為80%，特異度為78%，Youden指數(shù)為0.58；血清MRpro-ADM水平預(yù)測(cè)COPD死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線下面積為0.871〔95%可信區(qū)間(0.770，0.973)〕，最佳截?cái)嘀禐?.81 nmol/L時(shí)靈敏度為69%，特異度為 89%，Youden指數(shù)為0.58。結(jié)論 血清GRO-α、MRpro-ADM水平可以作為預(yù)測(cè)穩(wěn)定期COPD 患者急性加重、死亡風(fēng)險(xiǎn)的生物學(xué)指標(biāo)。

肺疾病，慢性阻塞性；預(yù)測(cè)；生長(zhǎng)調(diào)節(jié)致癌基因-α；腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽

汪群智，盛美玲，宋昱晨，等.血清GRO-α水平和MRpro-ADM水平預(yù)測(cè)穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者急性加重和死亡風(fēng)險(xiǎn)的意義研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(18)：2188-2192.[www.chinagp.net]

WANG Q Z,SHENG M L,SONG Y C,et al.Assessment of acute exacerbation and mortality risk in patients with stable COPD by serum GRO-α and MRpro-ADM[J].Chinese General Practice，2017，20(18)：2188-2192.

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是具有持續(xù)性氣流受限特征并呈進(jìn)行性發(fā)展的肺部及全身的非特異性炎性疾病，發(fā)病率高[1]，且患者容易出現(xiàn)反復(fù)的COPD急性加重(AECOPD)，從而引起呼吸道和全身癥狀惡化并增加病死率，因此，減少急性加重是COPD治療的重要目標(biāo)之一，但即使應(yīng)用長(zhǎng)效抗膽堿能藥、長(zhǎng)效β-受體激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療的患者仍每年發(fā)作1.4次的AECOPD[2]。故而，如果有客觀的指標(biāo)評(píng)估COPD病情，預(yù)測(cè)急性加重和死亡風(fēng)險(xiǎn)，則可提早發(fā)現(xiàn)高危患者，為臨床早期干預(yù)提供依據(jù)。ANDELID等[3]發(fā)現(xiàn)COPD患者的血清生長(zhǎng)調(diào)節(jié)致癌基因α(GRO-α)水平明顯高于正常對(duì)照組。STOLZ等[4]在2008年首次報(bào)道了腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽(MRpro-ADM)對(duì)AECOPD的預(yù)后評(píng)估作用?；诖耍狙芯窟x取2016年1—2月在金華市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診就診或出院后隨訪的穩(wěn)定期COPD患者作為研究對(duì)象，檢測(cè)其血清GRO-α、MRpro-ADM水平，探討血清GRO-α、MRpro-ADM水平預(yù)測(cè)穩(wěn)定期COPD患者急性加重、死亡風(fēng)險(xiǎn)的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1—2月在金華市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診就診或出院后隨訪的穩(wěn)定期COPD患者160例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：COPD的診斷符合GOLD指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，并排除其他肺部疾病，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性；處于穩(wěn)定期，近8周內(nèi)咳嗽、咳痰、呼

本文創(chuàng)新點(diǎn)：

(1)關(guān)于生長(zhǎng)調(diào)節(jié)致癌基因α(GRO-α)在慢性阻塞性肺疾病(COPD )發(fā)病機(jī)制中所起的作用，國(guó)外已有部分研究，本研究將其作為生物標(biāo)志物評(píng)估COPD急性加重和死亡風(fēng)險(xiǎn)尚屬首次。(2)國(guó)外已有學(xué)者證實(shí)腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽(MRpro-ADM)可作為獨(dú)立預(yù)測(cè)因子預(yù)測(cè)COPD死亡，但對(duì)于穩(wěn)定期COPD的急性加重風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值尚不確切。

吸困難或喘息癥狀穩(wěn)定，近4周內(nèi)無(wú)上呼吸道感染史，近4周內(nèi)未接受抗生素治療或全身性使用糖皮質(zhì)激素。排除標(biāo)準(zhǔn)：有其他嚴(yán)重肺部疾病如支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺部腫瘤、結(jié)核等；有嚴(yán)重心、腦、肝、腎、血管疾病，惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病者(肺心病不包括在內(nèi))；有嚴(yán)重自身免疫系統(tǒng)疾病或使用免疫抑制劑者；不便交流患者和孕婦、哺乳期婦女等。

1.2 方法 檢測(cè)所有患者外周血血清GRO-α、MRpro-ADM水平，以檢測(cè)值的中位數(shù)為界將所有患者分為GRO-α高水平組和GRO-α低水平組、MRpro-ADM高水平組和MRpro-ADM低水平組，所有患者不中斷目前的治療，2016年3月開始對(duì)所有患者每月隨診1次，共隨訪12個(gè)月，隨診期間如出現(xiàn)急性加重癥狀如咳嗽、咳痰增多，呼吸困難加重等立即回院接受病情評(píng)估及治療，記錄入組到第一次急性加重時(shí)間、患者臨床事件情況，包括急性加重發(fā)生率、住院時(shí)間及病死率，最終共有153例患者完成隨診，7例失訪予以剔除。

2 結(jié)果

2.2 各組患者臨床事件比較GRO-α、MRpro-ADM高水平組患者急性加重發(fā)生率、病死率高于GRO-α、MRpro-ADM低水平組，入組到第一次急性加重時(shí)間短于GRO-α、MRpro-ADM低水平組，住院時(shí)間長(zhǎng)于GRO-α、MRpro-ADM低水平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1、表2)。

2.3 血清GRO-α、MRpro-ADM水平預(yù)測(cè)AECOPD、死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線 血清GRO-α水平預(yù)測(cè)AECOPD風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線下面積為0.866〔95%可信區(qū)間(0.785，0.948)〕，最佳截?cái)嘀禐?4.5ng/L時(shí)靈敏度為93%，特異度為74%，Youden指數(shù)為0.67(見圖1)。血清GRO-α水平預(yù)測(cè)COPD死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線下面積為0.833〔95%可信區(qū)間(0.729，0.937)〕，最佳截?cái)嘀禐?3.5ng/L時(shí)靈敏度為94%，特異度為69%，Youden指數(shù)為0.62(見圖2)。血清MRpro-ADM水平預(yù)測(cè)AECOPD風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線下面積為0.846〔95%可信區(qū)間(0.762，0.930)〕，最佳截?cái)嘀禐?.70nmol/L時(shí)靈敏度為80%，特異度為78%，Youden指數(shù)為0.58(見圖3)。血清MRpro-ADM水平預(yù)測(cè)COPD死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線下面積為0.871〔95%可信區(qū)間(0.770，0.973)〕，最佳截?cái)嘀禐?.81nmol/L時(shí)靈敏度為69%，特異度為 89%，Youden指數(shù)為0.58(見圖4)。

表1GRO-α高水平組與GRO-α低水平組臨床事件比較

Table1Clinicaldataofhigh-levelandlow-levelGRO-αgroupsduringthefollow-upperiod

組別例數(shù)入組到第一次急性加重時(shí)間(d)急性加重發(fā)生率〔n(%)〕住院時(shí)間(d)病死率〔n(%)〕GRO-α高水平組76125.3±100.955(72.4)15.9±12.814(18.4)GRO-α低水平組77178.3±89.119(24.7)11.3±5.52(2.6)t(χ2)值-2.03234.838a2.2348.607aP值0.046<0.0010.0280.003

注：a為χ2值；GRO-α=生長(zhǎng)調(diào)節(jié)致癌基因α

表2 MRpro-ADM高水平組與MRpro-ADM低水平組臨床事件比較

Table 2 Clinical data of high-level and low-level MRpro-ADM groups during the follow-up period

組別例數(shù)入組到第一次急性加重時(shí)間(d)急性加重發(fā)生率〔n(%)〕住院時(shí)間(d)病死率〔n(%)〕MRpro-ADM高水平組77123.7±96.461(79.2)15.3±11.913(16.9)MRpro-ADM低水平組76185.3±92.115(19.7)10.4±4.83(3.9)t(χ2)值-2.23854.137a2.6335.523aP值0.028<0.0010.0110.019

注：a為χ2值；MRpro-ADM=腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽

圖1 血清GRO-α水平預(yù)測(cè)AECOPD風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

Figure 1 ROC curve of serum GRO-α for predicting the risk of AECOPD in stable COPD patients during the follow-up period

圖2 血清GRO-α水平預(yù)測(cè)COPD死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

Figure 2 ROC curve of serum GRO-α for predicting the risk of mortality in stable COPD patients during the follow-up period

圖3 血清MRpro-ADM水平預(yù)測(cè)AECOPD風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

Figure 3 ROC curve of serum MRpro-ADM for predicting the risk of AECOPD in stable COPD patients during the follow-up period

3 討論

近年來(lái)，COPD患者管理中病情評(píng)估的地位越來(lái)越重要，目前主要采用肺功能分級(jí)、 COPD 評(píng)估測(cè)試評(píng)分(CAT評(píng)分)、呼吸困難指數(shù)評(píng)分、急性加重病史進(jìn)行綜合評(píng)估，將COPD分為 A、B、C、D 組臨床特征的患者群[1]，但以上評(píng)估指標(biāo)主觀性較強(qiáng)，肺功能檢查對(duì)患者的配合度要求很高，檢查結(jié)果有很大出入，對(duì)真實(shí)病情評(píng)估有很大影響；而CAT評(píng)分、呼吸困難指數(shù)評(píng)分的臨床主觀性太強(qiáng)，難以客觀反映真實(shí)情況，只有生物學(xué)標(biāo)志物不受主觀影響且檢測(cè)方便，一個(gè)好的生物學(xué)標(biāo)志物有助于量化疾病的嚴(yán)重程度、預(yù)測(cè)疾病預(yù)后、反映終點(diǎn)等。故而，引進(jìn)客觀的生物標(biāo)志物作為評(píng)估COPD的指標(biāo)意義重大。本研究發(fā)現(xiàn)，血清GRO-α、MRpro-ADM水平對(duì)于預(yù)測(cè)穩(wěn)定期COPD患者急性加重、死亡風(fēng)險(xiǎn)具有較大意義。

圖4 血清MRpro-ADM水平預(yù)測(cè)COPD死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

Figure 4 ROC curve of serum MRpro-ADM for predicting the risk of mortaltiy in stable COPD patients during the follow-up period

GRO-α屬于 ELR-CXC族的趨化因子，是中性粒細(xì)胞的強(qiáng)力趨化因子之一，GRO-α參與機(jī)體的多種病理生理過(guò)程，有刺激正常上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，介導(dǎo)白細(xì)胞趨化的生理功能，也參與機(jī)體的炎性反應(yīng)、創(chuàng)傷愈合、病毒感染、免疫反應(yīng)等眾多病理過(guò)程[5-6]。目前已有諸多研究發(fā)現(xiàn)血清 GRO-α水平與膿毒癥患者預(yù)后密切相關(guān)，且與降鈣素原相比，GRO-α水平對(duì)膿毒癥具有更高的預(yù)后評(píng)估價(jià)值[7-8]。雖然學(xué)者發(fā)現(xiàn)GRO-α已有20余年，但其在COPD發(fā)病及病程演變中的作用近年來(lái)才逐漸被學(xué)者發(fā)現(xiàn)：TSAI等[9]發(fā)現(xiàn)COPD患者的血清GRO-α水平明顯高于正常對(duì)照組，提示其有可能成為評(píng)估COPD患者病情的一種潛在生物標(biāo)志物； ANDELID等[3]研究發(fā)現(xiàn)COPD患者痰及血清GRO-α水平均明顯升高，且GRO-α水平和COPD患者氣道細(xì)菌定植存在密切關(guān)聯(lián)。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，GRO-α高水平組穩(wěn)定期COPD患者入組到第一次急性加重時(shí)間短于GRO-α低水平組，住院時(shí)間長(zhǎng)于GRO-α低水平組；血清GRO-α水平預(yù)測(cè)AECOPD風(fēng)險(xiǎn)的最佳截?cái)嘀禐?4.5 ng/L，靈敏度高達(dá)93%；血清GRO-α水平預(yù)測(cè)COPD死亡風(fēng)險(xiǎn)的最佳截?cái)嘀禐?3.5 ng/L，靈敏度亦高達(dá)94%，但特異度相對(duì)偏低，分別為74%、69%。

腎上腺髓質(zhì)素(ADM)是一種具有舒張血管平滑肌活性的多肽，肺是其主要合成和分泌場(chǎng)所之一，肺組織柱狀上皮、血管上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞上均高表達(dá)ADM mRNA，ADM可延緩肺小動(dòng)脈重塑、抑制成纖維細(xì)胞和膠原蛋白合成，抑制組胺和乙酰膽堿誘發(fā)的支氣管收縮反應(yīng)[10]，ADM前體(pro-ADM)比ADM更穩(wěn)定，且可直接反映體內(nèi)降解的ADM水平。STOLZ等[4]在2008年首次報(bào)道了MRpro-ADM對(duì)AECOPD的預(yù)后作用，研究發(fā)現(xiàn)，與健康個(gè)體相比，97.6%的AECOPD患者M(jìn)Rpro-ADM水平升高，隨訪2年，死亡患者入院時(shí)MRpro-ADM水平明顯高于生存患者，且入院時(shí)MRpro-ADM水平是2年內(nèi)COPD患者生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。ZUUR-TELGEN等[11]發(fā)現(xiàn)，在穩(wěn)定期COPD 患者中，MRpro-ADM水平高于 0.71 nmol/L 患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較 MRpro-ADM水平低于 0.71 nmol/L 患者增加3倍。本研究進(jìn)一步證實(shí)了上述結(jié)果，ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)血清MRpro-ADM水平預(yù)測(cè)AECOPD風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)的最佳截?cái)嘀捣謩e為0.705 nmol/L、0.81 nmol/L，相比血清GRO-α水平，MRpro-ADM水平的預(yù)測(cè)靈敏度相對(duì)降低，但特異度有所增高。

綜上所述，血清GRO-α、MRpro-ADM水平可以作為預(yù)測(cè)穩(wěn)定期COPD患者急性加重、死亡風(fēng)險(xiǎn)的生物學(xué)指標(biāo)，GRO-α的靈敏度更高而MRpro-ADM的特異度更高。但是本研究收集的樣本例數(shù)有限，可能對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在一定影響，并且隨訪時(shí)間較短，今后仍需進(jìn)一步采取大樣本、長(zhǎng)時(shí)間隨訪的研究對(duì)這一結(jié)果加以證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：汪群智進(jìn)行研究設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；盛美玲、宋昱晨、趙美芳進(jìn)行研究實(shí)施、評(píng)估、資料收集；郭安進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

本文不足：

收集的樣本例數(shù)有限，隨訪時(shí)間較短，可能會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成一定誤差,同時(shí)未進(jìn)一步分析血清生長(zhǎng)調(diào)節(jié)致癌基因α(GRO-α)、腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽(MRpro-ADM)水平與慢性阻塞性肺疾病(COPD)臨床評(píng)估參數(shù)〔如肺功能、COPD評(píng)估測(cè)試評(píng)分(CAT評(píng)分)、改良呼吸困難指數(shù)(mMRC評(píng)分)、6 min步行距離〕的相關(guān)性。

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(本文編輯：崔莎)

Assessment of Acute Exacerbation and Mortality Risk in Patients with Stable COPD by Serum GRO-α and MRpro-ADM

WANGQun-zhi,SHENGMei-ling,SONGYu-chen,ZHAOMei-fang,GUOAn*

DepartmentofRespiratoryMedicine,JinhuaPeople′sHospital,Jinhua321000,China

Objective To estimate the acute exacerbation and mortality risk in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease(COPD) by serum growth-regulated oncogene α(GRO-α) and midregional pro-adrenomedullin(MRpro-ADM),so as to provide a basis for clinically identifying the high-risk ones among these patients as early as possible.Methods A total of 160 stable COPD patients enrolled were all from Department of Respiratory Medicine of Jinhua People′s Hospital,including outpatients who

medical care and inpatients who were discharged between January and February 2016.Measurement of serum GRO-α and MRpro-ADM was performed in all the participants.The values of median of these two biomarkers,73.5 ng/L for GRO-α,and 0.69 nmol/L for MRpro-ADM,were taken as the criterion for grouping them,respectively.Patients with GRO-α level≥73.5 ng/L and those with GRO-α level<73.5 ng/L,were assigned to the high-level GRO-α group and low-level GRO-α group,respectively;patients with MRpro-ADM level≥0.69 nmol/L and those with MRpro-ADM level<0.69 nmol/L were set as the high-level MRpro-ADM group,and low-level MRpro-ADM group,respectively.One hundred and fifty-three of them completed the 12-month follow-up,the other 7 were missed.The attacking time of first acute exacerbation of COPD (AECOPD) after grouping,incidence of AECOPD,length of stay and mortality in the 153 participants during the follow-up period were recorded.ROC curve was used to study the optimal cut-off value and the corresponding sensitivity and specificity of GRO-α and MRpro-ADM in predicting the risk of AECOPD and mortality.Results Compared with the low-level GRO-α group,high-level GRO-α group had higher incidence of AECOPD and higher mortality,shorter period between the attacking time of first AECOPD and grouping time,and longer length of stay(P<0.05) in the follow-up period.High-level MRpro-ADM group had higher incidence of AECOPD and higher mortality,shorter period between the attacking time of first AECOPD and grouping time,and longer length of stay(P<0.05) than the low-level MRpro-ADM group during the follow-up period.For predicting the risk of AECOPD by serum GRO-α,the area under the ROC curve(AUC) was 0.866〔95%CI( 0.785,0.948)〕,the optimal cut-off value was 74.5 ng/L with a sensitivity of 93%,specificity of 74% and Youden′s index of 0.67.For predicting the risk of mortality by serum GRO-α,the AUC was 0.833 〔95%CI(0.729，0.937)〕,the optimal cut-off value was 93.5 ng/L with a sensitivity of 94%,specificity of 69% and Youden′s index of 0.62.For predicting the risk of AECOPD by serum MRpro-ADM,the AUC was 0.846 〔95%CI(0.762，0.930)〕,the optimal cut-off value was 0.70 nmol/L with a sensitivity of 80%,specificity of 78% and Youden′s index of 0.58.For predicting the risk of mortality by serum MRpro-ADM,the AUC was 0.871 〔95%CI(0.770，0.973)〕,the optimal cut-off value was 0.81 nmol/L with a sensitivity of 69%,specificity of 89% and Youden′s index of 0.58.Conclusion Serum GRO-α and MRpro-ADM can be used as the biological markers for predicting the risk of AECOPD and mortality in stable COPD patients.

Pulmonary disease,chronic obstructive;Forecasting;Growth-regulated oncogene α;Midregional pro-adrenomedullin

浙江省金華市科技局社會(huì)發(fā)展類一般項(xiàng)目(2016-4-026)

R 563.9

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.18.004

2017-03-11；

2017-05-05)

321000浙江省金華市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

*通信作者：郭安，主任醫(yī)師；E-mail:Drwqz82@sina.com

*Correspondingauthor:GUOAn，Chiefphysician;E-mail:Drwqz82@sina.com