李茂林+張衛(wèi)澤

【摘要】 心臟再同步治療無論是心臟再同步治療除顫器（CRT-D）還是心臟再同步治療起搏器（CRT-P）都被認為是治療長期慢性心力衰竭的有效手段。在過去的10年里，隨著操作人員技術的熟練，符合條件患者數(shù)目的增加以及指南的更新，接受心臟再同步治療的患者成幾何倍的增加。但仍然缺少明確的建議來指導CRT-D與CRT-P的選擇，本文就心臟再同步治療除顫器的使用現(xiàn)狀及存在的問題做一綜述。

【關鍵詞】 心臟再同步治療除顫器； 心衰； 全因死亡率； 埋藏式心律轉復除顫器

【Abstract】 Cardiac resynchronization therapy （CRT） either with a pacing device （CRT-P） or a pacemaker-defibrillator device （CRT-D） is considered an effective treatment for patients with congestive heart failure （CHF）.While in the past decades，with skilled operators and technology，the increase in the number of eligible patients and the update of guideline，patients undergoing cardiac resynchronization therapy growed exponentially.But it is still lack of clear advice on how to choice the CRT-D and CRT-P，this paper aim to discuss the use of cardiac resynchronization therapy defibrillators at present and existing problems.

【Key words】 Cardiac resynchronization therapy defibrillators（CRT-D）； Heart failure； All-cause mortality； Implantable cardioverter-defibrillator（ICD）

First-authors address：Lanzhou University Second Hosipital，Lanzhou 730050，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.13.038

心臟再同步治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）是用于中重度心衰患者的植入性治療器械。經(jīng)過大量大型試驗證實，心臟再同步治療在改善心衰患者癥狀、降低住院率、逆轉心室重塑、降低全因死亡率方面有顯著療效[1]。根據(jù)是否增加一個埋藏式心律轉復除顫器，心臟再同步治療分為：心臟再同步治療起搏器（cardiac resynchronization therapy with a pacemaker，CRT-P）與心臟再同步治療除顫器（cardiac resynchronization therapy with a defibrillator，CRT-D）。

關于CRT-P與CRT-D的療效評價與優(yōu)先選擇一直爭議不斷，自從COMPANION研究發(fā)現(xiàn)心臟再同步治療除顫器在生存比率方面有相對優(yōu)越性之后，廣泛應用于心衰患者[2]。臨床試驗證實，心臟再同步治療可以明顯降低死亡率，在COMPANION研究中平均隨訪16個月，減少了24%；而在CARE-HF研究中平均隨訪29.4個月，減少了36%。在心臟再同步治療的基礎上再增加一個埋藏式心律轉復除顫器，可以再降低8%（對比CRT-P），對于心源性猝死的風險可以降低23%[3]。

1 心臟再同步治療除顫器的應用現(xiàn)狀

一份關于日本從2006-2014年接受心臟再同步治療患者的調查研究顯示[4]：患者選擇CRT-D植入對心源性猝死進行初級預防的比列超過80%，于2011年達到頂峰，而從2011-2014年期間逐步減少；選擇CRT-P植入的患者比例較少，但從2011-2014年期間逐步增長。

另外一份關于美國從2008-2013年接受心臟再同步治療的調查研究同樣顯示[5]：接受CRT-P的患者比例較少，但持續(xù)增長，在研究期間從12%增長至20%；同時接受CRT-P的患者更加年長，平均年齡為76歲（對比CRT-D為67歲），而且更加傾向于女性，為40%（對比CRT-D為30%）。

2 心臟再同步治療除顫器的相關研究

2015年發(fā)表于歐洲醫(yī)學雜志的一項關于CRT-D與埋藏式心律轉復除顫器（implantable cardioverter-defibrillaor，ICD）的研究共納入1499例患者，其中ICD 742例，CRT-D 757例。表明從植入初期開始，CRT-D可以顯著減少死亡率，而在減少室顫或快速性室性心律失常方面卻沒有顯著差異，直到植入后6個月后開始才會表現(xiàn)出較低的室顫或快速性室性心律失常[6]。該研究中的患者全部來自于MADIT-RIT試驗（第一個包括傳統(tǒng)ICD與基于指南篩選的CRT-D患者的大規(guī)模隨機對照試驗），其研究結果具有一定的真實性。但該研究對于研究中不可測量的因素沒有做出羅列，且研究分組是既定好的，沒有采取隨機分組的形式。另外該研究中有超過10%接受CRT-D的患者在后來的隨訪中轉為植入ICD，可能與CRT-D中的心律轉復功能喪失有關，需進一步比較心臟再同步化治療除顫器有無合并CRT-P與CRT-D的功能。

2015年的一項薈萃研究[7]，共納入19項研究，12 378例患者，7030例接受CRT-D，5348例接受CRT-P治療。其中10項研究表明相對于CRT-P，CRT-D能明顯減少死亡率，另9項研究沒有發(fā)現(xiàn)明顯差異。經(jīng)薈萃分析，CRT-D在降低死亡率方面沒有顯著優(yōu)勢，但該項研究中接受CRT-D的患者與接受CRT-P的患者存在明顯差異，接受CRT-D的患者更年輕，男性居多，有較低的NYHA分級，較少的房顫比例，較高的缺血性心臟疾病發(fā)生率，接受CRT-P的患者更年長，心衰程度更重。該項研究還表明：發(fā)生缺血性心臟疾病的患者在CRT-D上獲益更多，而在非缺血性患者方面，CRT-D與CRT-P無明顯差異。

在一個來自于匈牙利國家醫(yī)療基金死亡登記表對比CRT-D與CRT-P長期結果的研究中[8]，納入了從2000-2011年的1122例成功植入CRT的患者，其中693例植入CRT-P平均LVEF值（28.2±7.4）%，429例植入CRT-D平均LVEF值（27.6±6.4）%，平均隨訪28個月，因為各種原因死亡的患者共379例，其中250例患者接受CRT-P植入，129例患者接受CRT-D植入，沒有明顯的證據(jù)表明CRT-D對比CRT-P在減少死亡率方面存在優(yōu)勢（HR=0.98， CI=95%，P=0.884。）在缺血性心肌病患者中，CRT-D對比CRT-P在減少全因死亡率方面有明顯優(yōu)勢（HR=0.70，CI=95%，P=0.03）。而在非缺血性心肌病患者中，兩者沒有明顯差異（HR=0.98，CI=95%，P=0.15）。這個超過10年，大容量，單中心的試驗表明了CRT-D能明顯缺血性心肌病患者的全因死亡率，在這方面的益處要遠遠超過沒有合并ICD的單一CRT-P治療。

在總體患者中，CRT-D與CRT-P在改善LVEF方面的程度是相似的，盡管在非缺血性患者子集中，CRT-P改善的程度要更好一點。這個研究還存在幾點缺陷，首先它是單中心注冊表回顧性分析，而且部分患者在接受招募時已經(jīng)植入CRT超過10年。其次所招募的患者植入CRT-D或是CRT-P主要由臨床醫(yī)生決定，這就導致它本身不是一個隨機性治療可能存在選擇偏差。

3 心臟再同步治療除顫器存在的問題

心臟再同步治療合并雙心室起搏器（CRT-P）是一種非常有效的治療方法對于非同步性心衰患者，再增加一個埋藏式心律轉復除顫器（CRT-D）會進一步減少心源性猝死的風險。但如果大部分病人不需要除顫治療，而CRT-D的成本確比CRT-P要高。一項采用經(jīng)濟評估模型分析CRT-D的成本有效性的研究于2016年發(fā)表于歐洲衛(wèi)生經(jīng)濟學雜志的研究檢索了大部分數(shù)據(jù)庫中從2000年

1月-2014年12月的文獻[9]后發(fā)現(xiàn)，對比理想藥物治療時，CRT-D的成本花費是有效的，而在對比CRT-P時確不明顯。

另外一項關于瑞典10年間心臟再同步治療除顫器及埋藏式心律轉復除顫器花費的研究表明，瑞典每年在設備植入中投入巨大，而隨著心臟再同步治療除顫器延長的電壽命，于2015年所有的花費都折扣為財政支出的3%[10]。文獻[11]表明，在調查的10年間為瑞典減少了2820例更換及24.93億的財政支出。

心臟再同步治療除顫器已經(jīng)表明了其在減少死亡率、改善癥狀及提高生存質量方面對比埋藏式心律轉復除顫器的優(yōu)勢。但仍然沒有準確的數(shù)據(jù)顯示在CRT的基礎上增加一個ICD能使符合CRT植入的心衰患者獲得額外收益，雖然理論上這種組合能減少快速性心律失常引起的死亡風險。盡管缺乏證據(jù)，但CRT-D仍然在沒有任何嚴格建議的情況下在對心衰患者的使用上優(yōu)先于CRT-P。

然而，決定植入CRT-D或者CRT-P一直是一個有爭議的問題。COMPANION試驗研究了CRT-D、CRT-P對比最佳藥物治療，但沒有直接對比CRT-D與CRT-P，而它的研究目的也并不是旨在回答這個問題[12-14]。幾個Meta分析對比CRT-D與CRT-P的效果在哪些具備初步指征植入ICD的患者，然而事與愿違，并沒有表明在CRT的基礎上增加一個ICD能為這些患者帶來明顯益處[15-18]。此外，CRT-D有更高的成本及更低的成本效益比，同時混合ICD組成的CRT-D系統(tǒng)將會導致更高并發(fā)癥的風險。目前對于適合CRT植入的最佳患者選擇并無統(tǒng)一意見，分析識別出哪些患者最可能從單獨植入CRT-P中獲益更多，是非常缺乏但必要的。

CARE-HF試驗對比了CRT-P與標準藥物治療，發(fā)現(xiàn)接受CRT-P治療能明顯減少全因死亡率。而且在對CARE-HF試驗中招募的患者延長隨訪中發(fā)現(xiàn)，對比標準藥物治療，CRT-P能明顯減少心源性猝死[19-22]。另外的幾個研究發(fā)現(xiàn)CRT-P之所以能減少快速性心律失常及心源性猝死是因為逆轉心室重塑作用以及CRT作用于神經(jīng)激素系統(tǒng)方面的結果[23-26]。

目前仍沒有就哪些患者能從CRT-P中獲益最多達成共識，臨床醫(yī)生仍需要根據(jù)個體患者，評估成本、效益及風險，對于CRT-D與CRT-P做出最佳選擇。

毫無疑問，CRT-D通過延緩心衰進展、更健康的生活質量給予心衰患者積極的影響，但其高昂的費用也給社會帶來巨大的負擔。這就要求提高患者對心臟再同步治療的應答比列或篩選出不需要額外增加埋藏式心律轉復除顫器的患者。

參考文獻

[1] Chinitz J S，DAvila A，Goldman M，et al.Cardiac Resynchronization Therapy：Who Benefits[J].Annals of Global Health，2014，80（1）：61-68.

[2] Bristow M，Saxon L，Boehmer J，et al.Cardiac-resynchronization therapy with or without an implantable fibrillator in advanced chronic heart failure[J].N Eng1 J Med，2014，（350）：2140-2150.

[3] Mealing S，Woods B，Hawkins N，et al.Cost-effectiveness of implantable cardiac devices in patients with systolic heart failure[J].Heart，2016，102（21）：1742-1749.

[4] Yokoshiki H，Shimizu A，Mitsuhashi T，et al.Trends and determinant factors in the use of cardiac resynchronization therapy devices in Japan：Analysis of the Japan cardiac device treatment registry database[J].Journal of Arrhythmia，2016，32（6）：486-490.

[5] Hatfield L A，Kramer D B，Volya R，et al.Geographic and Temporal Variation in Cardiac Implanted Electric Devices to Treat Heart Failure[J].Journal of the American Heart Association Cardiovascular & Cerebrovascular Disease，2016，5（8）：3532.

[6] Stockburger M，Moss A J，Olshansky B，et al.Time-dependent risk reduction of ventricular tachyarrhythmias in cardiac resynchronization therapy patients：a MADIT-RIT sub-study[J].Europace，2015，17（7）：1085-1091.

[7] Sérgio B，Rui P，Tang A，et al.Importance of Implantable Cardioverter-Defibrillator Back‐Up in Cardiac Resynchronization Therapy Recipients：A Systematic Review and Meta‐Analysis[J].Journal of the American Heart Association Cardiovascular & Cerebrovascular Disease，2015，4（11）：89-91.

[8] Kutyifa V，Geller L，Bogyi P，et al.Effect of cardiac resynchronization therapy with implantable cardioverter defibrillator versus cardiac resynchronization therapy with pacemaker on mortality in heart failure patients：results of a highvolume，singlecentre experience[J].European Journal of Heart Failure，2014，16（12）：1323-1330.

[9] Tomini F，Prinzen F，van Asselt A D.A review of economic evaluation models for cardiac resynchronization therapy with implantable cardioverter defibrillators in patients with heart failure[J].European Journal of Health Economics Hepac Health Economics in Prevention & Care，2016，17（7）：1159-1172.

[10] Gadler F，Ding Y，Verin N，et al.Economic impact of longer battery life of cardiac resynchronization therapy defibrillators in Sweden[J].Clinicoeconomics & Outcomes Research Ceor，2016，8：657-666.

[11] Gold M R，Daubert J C，Abraham W T，et al.Implantable defibrillators improve survival in patients with mildly symptomatic heart failure receiving cardiac resynchronization therapy：analysis of the long-term follow-up of remodeling in systolic left ventricular dysfunction（REVERSE）[J].Circ Arrhythm Electrophysiol，2013，6（6）：1163-1168.

[12] Morani G，Gasparini M，Zanon F，et al.Cardiac resynchronization therapy-defibrillator improves long-term survival compared with cardiac resynchronization therapy-pacemaker in patients with a class IA indication for cardiac resynchronization therapy：data from the Contak Italian Registry[J].Europace，2013，15（9）：1273-1279.

[13] Nigussie B，Silvia P，Cleland J G F，et al.The European CRT Survey：1 year （9-15 months） follow-up results[J].European Journal of Heart Failure，2012，14（1）：61-73.

[14] Gurunathan B，Sahadevan R.Reverse remodeling and the risk of ventricular tachyarrhythmias in the MADIT-CRT（Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial-Cardiac Resynchronization Therapy）[J].Journal of the American College of Cardiology，2011，57（24）：2416.

[15] Schuger C，Daubert J P，Brown M W，et al.Multicenter automatic defibrillator implantation trial：reduce inappropriate therapy（MADIT-RIT）：background，rationale，and clinical protocol[J].Annals of Noninvasive Electrocardiology，2012，17（17）：176-185.

[16] Moss A J，Schuger C，Beck C A，et al.Reduction in inappropriate therapy and mortality through ICD programming[J].Revista Portuguesa De Cardiologia，2012，367（24）：2275-2283.

[17] Marijon E，Leclercq C，Narayanan K，et al.Causes-of-death analysis of patients with cardiac resynchronization therapy：an analysis of the CeRtiTuDe cohort study[J]. European Heart Journal，2015，36（41）：2767-2776.

[19] Ganesan A N，Brooks A G，Roberts-Thomson K C，et al.Role of AV Nodal Ablation in Cardiac Resynchronization in Patients With Coexistent Atrial Fibrillation and Heart Failure：A Systematic Review[J].Journal of the American College of Cardiology，2012，59（8）：719-726.

[19] Gillebert C，Marynissen T，Janssen R，et al.How to choose between a pacemaker or defibrillator for resynchronization therapy[J].Acta Cardiologicu，2014，69（5）：483-489.

[20] Reitan C，Chaudhry U，Bakos Z，et al.Long-Term Results of Cardiac Resynchronization Therapy：A Comparison between CRT-Pacemakers versus Primary Prophylactic CRT-Defibrillators[J].Pacing & Clinical Electrophysiology，2015，38（6）：758-767.

[21] Witt C T，Kronborg M B，Nohr E A，et al.Adding the implantable cardioverter-defibrillator to cardiac resynchronization therapy is associated with improved long-term survival in ischaemic，but not in non-ischaemic cardiomyopathy[J].Europace，2015，（3）：212.

[22] Dodson J A，Lampert R，Wang Y，et al.Temporal trends in quality of care among recipients of implantable cardioverter-defibrillators：insights from the National Cardiovascular Data Registry[J].Circulation，2014，129（5）：580-586.

[23] Schneider P M，Pellegrini C N，Wang Y，et al.Prevalence of guideline-directed medical therapy among patients receiving cardiac resynchronization therapy defibrillator implantation in the National Cardiovascular Data Registry during the years 2006 to 2008[J].American Journal of Cardiology，2014，113（12）：2052-2056.

[24] Meeker D，Linder J A，F(xiàn)ox C R，et al.Effect of Behavioral Interventions on Inappropriate Antibiotic Prescribing Among Primary Care Practices：A Randomized Clinical Trial[J].Jama the Journal of the American Medical Association，2016，315（6）：562-570.

[25] Kramer D B，Buxton A E，Zimetbaum P J.Time for a change-a new approach to ICD replacement[J].N Engl J Med，2012，366（4）：291-293.

[26] Rickard J，Bassiouny M，Tedford R J，et al.Long-term outcomes in patients with ambulatory new york heart association class III and IV heart failure undergoing cardiac resynchronization therapy[J].American Journal of Cardiology，2015，115（1）：82-85.

（收稿日期：2017-03-15） （本文編輯：周亞杰）