趙沐霖 楊 梅 李雪蛟 曹雪濱

河北大學(xué)中醫(yī)系 河北保定 071000；①中國解放軍第252醫(yī)院心內(nèi)科

不同劑量阿托伐他汀治療糖尿病伴血脂異常的臨床療效及評價(jià)

趙沐霖 楊 梅①李雪蛟①曹雪濱①

河北大學(xué)中醫(yī)系 河北保定 071000；①中國解放軍第252醫(yī)院心內(nèi)科

①目的 探討采用不同劑量阿托伐他汀對2型糖尿病伴高脂血癥的治療效果。②方法 選取我院收治住院2型糖尿病伴高脂血癥患者共116例。所有患者在服用降糖藥、控制飲食等治療的同時(shí)，對照組給予口服阿托伐他汀40mg治療，觀察組給予阿托伐他汀20mg治療，療程持續(xù)8周。觀察患者在治療前與治療后空腹血糖(FBG)、餐后2小時(shí)血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、 三酯甘油(TG)、TC、高密度酯蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度酯蛋白膽固醇(LDL-C)以及肝腎功能等指標(biāo)，觀察治療效果及不良反應(yīng)。③結(jié)果 通過8周的治療后，觀察組患者的FBG、2hPG、HbA1C均有所下降，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對照組患者的FBG、2hPG、HbA1C均有所輕度上升，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。TC、TG、LDL-C均降低，治療前后差異性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間無顯著性差異(P>0.05)。④結(jié)論 20mg劑量阿托伐他汀能降低2型糖尿病伴高脂血癥患者血脂、血糖水平，延緩糖尿病并發(fā)癥，從而降低心腦血管發(fā)生率，且療效顯著、廉價(jià)、安全性好。

阿托伐他汀 2型糖尿病 高脂血癥

隨著我國社會經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展和生活水平的提高，糖尿病患病率逐年增長。糖尿病及其并發(fā)癥不僅給患者的身心健康造成嚴(yán)重傷害，也給患者、家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2型糖尿病均不同程度合并高脂血癥，而高脂血癥是引起動脈粥樣硬化，發(fā)生心血管疾病，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病患者病死的主要原因[1]。以肥胖、高血糖、血脂異常為主要臨床表現(xiàn)的代謝綜合癥患者是發(fā)生心腦血管疾病的高危人群，其中低密度酯蛋白膽固醇(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbAlc)、高密度酯蛋白膽固醇(HDL-C)等為重要檢測指標(biāo)[2]。他汀類藥物屬于羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)，可對內(nèi)源性膽固醇合成HMG-CoA產(chǎn)生競爭性抑制作用，并增加了肝細(xì)胞膜表面的LDL受體活性以及數(shù)量，是被隨機(jī)化臨床研究(RCT)證實(shí)可顯著改善患者預(yù)后的調(diào)脂藥物，其中阿托伐他汀是最有效和經(jīng)典的他汀類藥物，能夠有效地降低血脂水平。本研究觀察了不同劑量阿托伐他汀對2型糖尿病伴高脂血癥的治療效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2014年1月～2015年8月收治的116例糖尿病合并高脂血癥患者作為研究對象，排除對阿托伐他汀過敏患者。隨機(jī)分為兩組，對照組60例，觀察組56例。對照組中，男38例，女22例；平均 (66.31±6.57)歲；平均糖尿病病程(7.37±0.96)年。觀察組中，男30例，女26例；平均(65.82±6.68)歲，平均糖尿病病程(7.41±1.21)年。兩組研究對象一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料對比

兩組患者用藥前空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 所有患者均進(jìn)行嚴(yán)格降糖治療，包括飲食控制、合理運(yùn)動、血糖監(jiān)測、皮下注射胰島素等治療。對照組口服阿托伐他汀(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司)40mg，每晚睡前口服；觀察組口服阿托伐他汀(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司)20mg，每晚睡前口服，療程8周。

1.3 觀察指標(biāo) 比較治療前后患者的血糖、血脂水平以肝腎功能等指標(biāo)的變化情況。包括血糖：空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(2hPG)、HbA1C；血脂、血清膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C、HDL-C；腎功能：血清肌酐(Scr)；肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)；白細(xì)胞(WBC)；肌酸激酶(CK)。

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖控制水平比較 經(jīng)過治療，觀察組患者的FBG、2hPG、HbA1C治療后均有所下降，治療前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對照組患者的FBG、2hPG、HbA1C治療后均有所輕度上升，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，結(jié)果見表2。

2.2 兩組血脂控制水平比較 治療后兩組患者的TC、TG、LDL-C水平均明顯下降，觀察組改善更為明顯，與對照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。HDL-C水平組間及治療前后均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果見表3。

2.3 血清酶學(xué)等不良反應(yīng)的變化 對照組ALT升高4例，Scr輕度升高1例，WBC輕度降低1例，CK升高2例，胃腸道反應(yīng)2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.4%；觀察組CK輕度升高1例，ALT輕度升高1例，發(fā)生率為3.57%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組治療期間血糖水平的變化

注：★與治療前比較,P<0.05

表3 兩組治療期間血脂水平的變化

注：★與治療前比較，P<0.05

3 討論

糖尿病患者伴有脂質(zhì)代謝異常。甘油三酯升高，甘油三脂的代謝與合成會受到胰島素的影響。脂質(zhì)代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險(xiǎn)因素，2型糖尿病的血管并發(fā)癥與其血脂代謝紊亂密切相關(guān)，國內(nèi)外學(xué)者均推薦糖尿病合并高脂血癥患者使用他汀類藥物進(jìn)行調(diào)脂及抑制糖尿病血管炎癥反應(yīng)，來減輕其急慢性并發(fā)癥的發(fā)生率[2]。

3.1 阿托伐他汀對血糖影響 在糖尿病的治療及延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生過程中，除了嚴(yán)格控制血糖升高、調(diào)節(jié)糖脂代謝的紊亂，還可通過改善胰島β細(xì)胞功能來緩解病情。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能一定程度上改善胰島β細(xì)胞功能，增加胰島素的分泌。糖尿病的特征是胰島素抵抗伴有胰島素分泌不足或胰島素分泌不足伴有胰島素抵抗[3]。β細(xì)胞功能缺陷有許多誘因，其中之一便是高脂血癥[4]。本文研究結(jié)果顯示觀察組能輕度降低其血糖水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而對照組未能使血糖水平降低，反而輕度升高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。阿托伐他汀具有改善胰島素抵抗及影響糖代謝等作用，療效顯著。Jerzy等[5]研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀較普伐他汀可提高胰島素抵抗小鼠(MSG小鼠)的胰島素敏感性，改善糖耐量。其機(jī)制可能是由于阿托伐他汀減少了MSG小鼠血清和組織中的白介素-6和腫瘤壞死因子-α，減少了脂肪組織中的炎癥信號通路蛋白活性而降低了炎性反應(yīng)，改善了胰島素抵抗。陳致瑜等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，糖耐量異常KKAy小鼠連續(xù)給予阿托伐他汀46天后，小鼠血清脂質(zhì)水平、血清胰島素及胰島素抵抗指數(shù)明顯降低，這可能與調(diào)控胰腺中抗凋亡和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)因子有關(guān)。40mg他汀組血糖水平較治療前輕度升高，說明阿托伐他汀升高血糖的作用可能具有劑量依賴性。其機(jī)制可能為在大劑量他汀類藥物的作用下，大量低密度脂蛋白受體進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥級聯(lián)反應(yīng)，破壞β細(xì)胞，使其調(diào)節(jié)功能受損[7]。隨治療時(shí)間的延長，大劑量的阿托伐他汀升高血糖的作用可能更加顯著，有待于臨床進(jìn)一步研究。

3.2 阿托伐他汀對血脂影響 2型糖尿病伴高脂血癥的治療，在降血糖藥物、飲食控制、運(yùn)動治療的同時(shí)，降脂尤為重要。阿托伐他汀是3-羥甲基戊二酸單酰CoA(HMG-CoA)還原酶抑制劑。能抑制膽固醇合成，調(diào)節(jié)與控制低密度脂蛋白受體合成，有助于甘油三酯代謝，進(jìn)而降低低密度脂蛋白及提升高密度脂蛋白膽固醇。本研究結(jié)果顯示，治療前后兩組患者TC、TG及LDL-C水平降低的較為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。HDL-C水平治療前比治療后有所升高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組間比較亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，不同劑量阿托伐他汀在臨床治療中均能起到一定的治療效果，但兩者升高HDL-C水平有限。

3.3 阿托伐他汀的不良反應(yīng) 關(guān)于阿托伐他汀的不良反應(yīng)，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較多，常見的多為胃腸道反應(yīng)，肌酸激酶升高、肌痛、肝功能損傷等。阿托伐他汀的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。年齡、性別、劑量是其主要影響因素。本研究結(jié)果提示觀察組的不良反應(yīng)較低。1例65歲以上患者出現(xiàn)肌酸激酶輕度升高，1例轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.57%。而對照組的不良反應(yīng)大大增加，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.4%。以上治療過程中出現(xiàn)不良反較輕，一般是一過性，停藥后恢復(fù)?？傮w上來講，大劑量阿托伐他汀治療較為安全，不良反應(yīng)少[8]。但是大劑量、長時(shí)間應(yīng)用阿托伐他汀可能對血糖帶來負(fù)面影響，故推薦20mg阿托伐他汀治療2型糖尿病合并高脂血癥更為安全。

另外，對糖尿病其他相關(guān)并發(fā)癥，阿托伐他汀也起到積極作用。炎性反應(yīng)是糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制之一。范國洽等[9]在高脂高糖飼料喂養(yǎng)聯(lián)合鏈脲佐菌素大鼠模型上考察阿托伐他汀的作用，結(jié)果顯示，給藥8周后，阿托伐他汀可明顯降低大鼠主動脈中p-p38MAPK、NF-κB、MCP-1蛋白表達(dá)水平，通過降低p38MAPK磷酸化水平，抑制炎癥反應(yīng)，起到大血管保護(hù)作用。有學(xué)者同樣在STZ糖尿病大鼠模型中[10]發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀能降低糖尿病大鼠腎組織中NF-κBmRNA及NF-κB蛋白質(zhì)的表達(dá)，減緩腎組織病變進(jìn)展。有關(guān)阿托伐他汀的SATURN[11]等研究證實(shí)了他汀類藥物在冠心病治療方面的有效作用，研究認(rèn)為大劑量他汀類藥物具有逆轉(zhuǎn)動脈硬化斑塊及降低經(jīng)皮冠狀動脈介入治療圍術(shù)期心臟事件的作用，值得引起臨床關(guān)注。

對于2型糖尿病合并高脂血癥治療，20mg劑量阿托伐他汀治療不但能夠使低密度膽固醇顯著降低，還能降低血糖水平，不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全有效，經(jīng)濟(jì)價(jià)廉，有助于預(yù)防糖尿病腎病及心血管等其他疾病。但是在臨床應(yīng)用過程中，用量仍需個體化，盡量達(dá)到量效最優(yōu)化。

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(2016-11-28 收稿)(王一伊 編輯)

Clinicalefficacyandevaluationofdifferentdosesofatorvastatinintreatmentofdiabeteswithdyslipidemia

ZHAOMulin,YANGMei,LIXuejiao,etal

(DepartmentofTraditionalChineseMedicine,HebeiUniversity,Baoding071000,China)

Objective To observe the efficacy of different doses of atorvastatin in diabetic treatment of Hyperlipidemia.Methods 116casesof diabetic patients with Hyperlipidemia were selected from our hospital during clinic treatment. All of these patients were randomly divided into control group(60 cases) and observation group(56 cases). All patients took hypoglycemic agent sand diet therapy at the same time. The control group

the therapy with atorvastatin (40mg/d). Observation group were given the medication with atorvastatin (20mg/d).The efficacy of blood sugar and lipids were compared and analyzed in the two groups after the treatment.Results After 8 weeks medical treatment, the FBG, 2hPG, HbA1Clevels of patients in observation group obviously were declined (P<0.05),whileslightlywereroseinobservationgroup(P>0.05).theTC,TGandLDL-Clevelsofpatientsintwogroupsobviouslyweredeclined(P<0.05),buttherewasnotchangedbetweencontrolgroupandobservationgroup(P>0.05).Theoccurrencerateofadversereactionswaslowerthanthecontrolgroup.Conclusion The medication with atorvastatin (20mg/d) can reduce and control of blood glucose and lipids levels, and prevent and control the diabetic and its complications. It is safe, cheap and effective treatment, and worthy of wider application.

Different doses.Atorvastatin.Diabetes.Hyperlipidemia

趙沐霖(1990-)，女，碩士研究生。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合臨床心血管。

R

A

2095-2694(2017)03-208-05