楊英杰，金燦

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院長(zhǎng)三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江杭州310014）

奈韋拉平的合成方法綜述

楊英杰，金燦*

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院長(zhǎng)三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江杭州310014）

奈韋拉平是一種被廣泛使用的抗艾滋病藥物。本文介紹了目前已報(bào)道的奈韋拉平合成路線，并對(duì)其進(jìn)行分析討論，以期望找到最適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝。

抗艾滋病藥物；奈韋拉平；合成

奈韋拉平（Nevirapine，1），簡(jiǎn)稱NVP，化學(xué)名為11-環(huán)丙基-4-甲基-5，11-二氫-6H-二氫吡啶并[3，2-b:2’，3’-e][1，4]二氮雜卓-6-酮，是一種高選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性的HIV-1病毒逆轉(zhuǎn)入酶抑制劑。該藥物英文商品名：Viramune，中文商品名：維樂(lè)命，是由德國(guó)Boehringer Ingelheim公司研發(fā)，1996年6月24日經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市[1]，第一個(gè)被美國(guó)FDA核準(zhǔn)的非核苷類逆轉(zhuǎn)入酶抑制劑。奈韋拉平是目前世界上使用最廣泛的抗艾滋病藥物之一，且能透過(guò)胎盤，單獨(dú)用藥可用于預(yù)防HIV傳染和母嬰傳播[2]。本文綜述了奈韋拉平合成方法的最新研究進(jìn)展。

1 奈韋拉平的合成方法

1.1合成路線（1）[3-4]

由2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶（2，CAPIC）與2-氯煙酰氯反應(yīng)生成2-氯-N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶酰胺（3），3與環(huán)丙胺在二甲苯中加熱回流可得到2-環(huán)丙胺基-N-（2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶甲酰胺（4），4在強(qiáng)堿（如氫化鈉）作用下可閉環(huán)得1。合成路線見(jiàn)圖1。

該路線是最早報(bào)道的奈韋拉平合成路線，收率和純度均符合要求，適合工業(yè)化生產(chǎn)。此方法的缺點(diǎn)是在高溫下反應(yīng)時(shí)，環(huán)丙胺易氣化，反應(yīng)需在高壓釜中進(jìn)行，增加了操作難度，對(duì)設(shè)備要求高；另外，最后一步環(huán)化過(guò)程采用的強(qiáng)堿氫化鈉存在安全隱患，由于其遇水劇烈反應(yīng)放出熱量與氫氣，易引起燃燒和爆炸，因此反應(yīng)液后處理時(shí)，需非常小心地加入水，操作條件苛刻。

圖1

1.2合成路線（2）[5-6]

以3-氨基-2-甲氧基-4-甲基吡啶（5）為原料，在反應(yīng)器中與2-氯煙酰氯、乙酸乙酯和N，N-二異丙基乙胺于0℃下攪拌10 h，經(jīng)鹽酸洗滌、干燥后得化合物6，產(chǎn)率88%。再將6和環(huán)丙胺置于密閉容器中加熱到110℃，過(guò)夜，縮合反應(yīng)得到7，產(chǎn)率86%。最后在氬氣保護(hù)條件下，將7放在干燥吡啶中用NaH或六甲基二硅基胺基鈉發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)得到化合物1，產(chǎn)率91%。合成路線見(jiàn)圖2。

圖2

該合成法最終產(chǎn)物需要用色譜法提純，工藝條件苛刻，生產(chǎn)成本高，只能用于實(shí)驗(yàn)室制備，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1.3合成路線（3）[7]

將2，6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶（8）與2-氯煙酰氯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到9，收率84%。9再與環(huán)丙胺在二甲苯溶劑中反應(yīng)得到10，收率78%。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將10置于2-甲氧基乙醚溶劑中，加入強(qiáng)堿NaH加熱回流得到11，最后11用Pd/C進(jìn)行催化加氫脫氯得1，兩步反應(yīng)收率為55%。合成路線見(jiàn)圖3。

圖3

該法反應(yīng)步驟長(zhǎng)，副反應(yīng)多，制備周期長(zhǎng)，產(chǎn)率也很低。

1.4合成路線（4）[8-9]

以2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶（2）與2-氯煙酰氯為原料，碳酸鉀作縛酸劑，在甲苯中加熱（75℃～80℃）下縮合得3，收率約為87.8%。在氯化亞銅催化下，3再與環(huán)丙胺發(fā)生Ullmann反應(yīng)得4，4再在叔丁醇鉀作用下于甲苯溶劑中回流，閉環(huán)反應(yīng)得奈韋拉平1，兩步反應(yīng)收率為82%。合成路線見(jiàn)圖4。

圖4

與前三種方法相比，該方法環(huán)境污染小、操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)物純度高，但收率仍然較低。

2 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，奈韋拉平的合成路線都各自存在著缺陷，相比之下路線4環(huán)境污染小、操作簡(jiǎn)單、純度高，更值得推廣。但該合成方法收率一般，對(duì)于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)而言，還有進(jìn)一步的提升空間，需要繼續(xù)改進(jìn)、優(yōu)化和完善。

[1]Volker R.New HIV drugs cast in supporting roles[J]. JAMH，1996，276:585-586.

[2]涂國(guó)剛，李少華.非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑奈韋拉平[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2003，8（6）:603-607.

[3]Hargrave K D，Proudfoot J R.5，11-Dihydro-6H-dipyrido [3，2-b:2’，3’-e][1，4]diazepines and their use in the prevention or treatmentof HIV infection:US，5366972[P]. 1994-11-22.

[4]許青青，楊亦文.抗艾滋病藥奈韋拉平合成技術(shù)研究新進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志，2008，17（13）:1089-1092.

[5]Kelly T A.Method for p reparing alkyl-5，11-dihydro-6H-dipyrido[3，2-b:2’，3’-e][1，4]diazepines-6-ones:US，5532358[P].1996-07-02.

[6]Kelly T A，Patel U R.Directed lithiation of 3-[（tertbutoxy-carbonyl）amino]-2-methoxypyridines:syntheticroute to nevirapine and its 4-substituted derivatives[J].J Org Chem，1995，60（6）:1875-877.

[7]Groznge R K G，F(xiàn)uchs V，Hargrave K D，et al.Synthesis ofnevirapine and its major metabolite[J].Heterocycl Chem，1995，32（1）:259-263.

[8]竺偉，陳歡生.奈韋拉平的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2012，43（6）:411-413.

[9]Gharpure M，Bhawal B，Govenker M，et al.An improved process for industrial manu facture of nevirapine:WO，2007010352[P].2007-01-25.

A Review of Synthesis of Nevirapine

YANG Ying-jie，JIN Can*
（College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Nevirapine（NVP）is widely used as an anti-AIDS drug.Current existing synthetic routes of NVP were introduced，discussed and appraised in this thesis in order to search for the most suitable synthetic technology for large scale production.

anti-AIDS drug;Nevirapine;synthesis

1006-4184（2017）5-0015-03

2017-01-07

楊英杰（1992-），男，浙江湖州人，碩士研究生，主要從事藥物及中間體的合成。

*通訊作者：金燦，E-mail：jincan@zjut.edu.cn。