盛智超，金燦

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江杭州310014）

醫(yī)藥化工

依非韋倫合成方法綜述

盛智超，金燦*

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江杭州310014）

依非韋倫一種非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，臨床上用于HIV的治療。介紹了依非韋倫的合成方案并做了初步的評價，并展望了今后合成的發(fā)展方向。

依非韋倫；合成方法；化學(xué)拆分法；不對稱合成

依非韋倫（E favirenz，1）是由默沙東公司開發(fā)的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑[1]，1998年9月獲FDA批準(zhǔn)用于抗HIV感染。其化學(xué)名稱為（S）-6-氯-4-（環(huán)丙基乙炔基）-1，4-氫-4-（三氟甲基）-2H-3，1-氧氮雜萘-2-酮。

依非韋倫具有半衰期長、耐受性好、選擇性高[2]、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，使其得到越來越多的關(guān)注[3]，是治療HIV的關(guān)鍵藥物[4]，是最有效的HIV一線治療聯(lián)合用藥的藥物之一[5]。然而該藥物價格十分昂貴，對世界上大多數(shù)人來說依然不易得[6]，所以優(yōu)化工藝條件合成依非韋倫具有巨大的商業(yè)價值和社會意義。

圖1

1 化學(xué)拆分法

默沙東公司[7]（圖1）申請了依非韋倫的化合物專利，首次對合成路線進(jìn)行了報(bào)道。該路線以對氯苯胺為原料，先經(jīng)4步反應(yīng)得到了重要的中間體2-三氟乙?；鶎β缺桨?，再經(jīng)環(huán)丙乙炔格式試劑加成得到氨基醇4，然后經(jīng)羰基二咪唑閉環(huán)得到消旋的依非韋倫1，最后通過化學(xué)拆分法得到依非韋倫。該路線的總收率為25%。

Radesca等[8]（圖2）以對氯苯基異腈酸酯為原料，先與叔丁醇加成得到Boc保護(hù)的對氯苯胺，再經(jīng)仲丁基鋰處理后與三氟乙酸乙酯反應(yīng)得到化合物8，然后與環(huán)丙乙炔基鋰加成得到Boc保護(hù)的氨基醇，再經(jīng)正丁基鋰處理得到消旋的依非韋倫，最后經(jīng)化學(xué)拆分得到依非韋倫。但是該路線的總收率只有15%。

圖2

Nicolaou等[9]（圖3）以Boc保護(hù)的對氯苯胺為原料，經(jīng)叔丁基鋰處理后與7-氯-1，1，1-三氟庚-3-炔-2-酮反應(yīng)得到化合物10，再經(jīng)LDA處理后得到Boc保護(hù)的氨基醇，最后又經(jīng)LDA處理得到消旋的依非韋倫。該路線總收率為68%。它主要的優(yōu)點(diǎn)在于7-氯-1，1，1-三氟庚-3-炔-2-酮避免了之前路線中使用的環(huán)丙乙炔的揮發(fā)。

圖3

Correia等[10]（圖4）以1，4-二氯苯為原料，先經(jīng)正丁基鋰處理后再與N-三氟乙?；鶈徇磻?yīng)得到化合物12，再與環(huán)丙乙炔基鋰反應(yīng)得到化合物13，最后環(huán)合得到消旋的依非韋倫。反應(yīng)的總收率為45%。該路線最大的優(yōu)點(diǎn)是只需三步反應(yīng)。

2 不對稱合成

Thompson等[11]（圖5）以2-三氟乙?；鶎β缺桨窞樵希冉?jīng)對甲氧基芐基（PMB）保護(hù)后，在（1R，2S）-1-苯基-2-（1-吡咯烷基）-丙醇配體誘導(dǎo)下，與環(huán)丙乙炔基鋰加成得到化合物16，再由光氣閉環(huán)得到化合物16，最后經(jīng)硝酸鈰銨得到依非韋倫。相比于化學(xué)拆分法，該路線在收率和立體選擇性上都有了很大的提高。但該路線的缺點(diǎn)在于：（1）脫去PMB保護(hù)時會產(chǎn)生與依非韋倫等量的對甲氧基苯甲醛，不能有效除去；（2）會產(chǎn)生對環(huán)境有害的廢物鈰鹽。

圖4

圖5

Pierce等[12]（圖6）同樣以2-三氟乙?；鶎β缺桨窞樵希M(jìn)行對甲氧基芐基（PMB）保護(hù)以及不對稱加成，再經(jīng)DDQ環(huán)化、NaOH-MeOH體系處理脫去PMB保護(hù)得到氨基醇，最后由光氣閉環(huán)得到依非韋倫。該路線是對硝酸鈰銨法脫P(yáng)MB保護(hù)的改進(jìn)，但其存在兩個問題：（1）DDQ價格昂貴；（2）DDQ轉(zhuǎn)化得到的DDQH2同樣不易于處理。

圖6

Tan[13]等（圖7）以2-三氟乙?；鶎β缺桨窞樵?，與（1R，2S）-1-苯基-2-（1-吡咯烷基）-丙醇、三氟乙醇、二乙基鋅及環(huán)丙乙炔所形成的體系反應(yīng)直接得到氨基醇，反應(yīng)收率為95%、ee值為99.3%。該路線省去了對氨基的保護(hù)與脫保護(hù)，簡化了反應(yīng)流程。但二乙基鋅價格昂貴，且易燃易爆不易控制，存在很大的安全隱患。

圖7

Chinkov等[14]（圖8）發(fā)現(xiàn)中間體19即氨基醇對上述反應(yīng)具有催化作用，在（1R，2S）-1-苯基-2-（1-吡咯烷基）-丙醇、三氟乙醇、二乙基鋅及環(huán)丙乙炔所形成的配體體系加入0.18 equiv的氨基醇可以有效地降低（1R，2S）-1-苯基-2-（1-吡咯烷基）-丙醇及二乙基鋅的用量。該路線收率為79%、ee值為99.6%。

圖8

姜標(biāo)等[15]（圖9）以2-三氟乙?；鶎β缺桨符}酸鹽為原料，經(jīng)氯甲酸某酯保護(hù)后，通過一鍋法在環(huán)丙乙炔銅或鋅試劑反應(yīng)以后，直接在堿性條件下回流閉環(huán)得到依非韋倫。該路線條件溫和，操作簡便且步驟少，配體廉價且易于回收。但是氯甲酸某酯價格昂貴，劇毒且有刺激性氣味。

圖9

Kawai等[15]（圖10）以2-硝基-5-氯苯甲醛為原料，先與環(huán)丙乙炔基鋅反應(yīng)得到化合物21，再通過Dess–Martin氧化劑氧化得到化合物22，然后與Ruppert-Prakash試劑在辛可尼丁衍生物的催化下完成不對稱加成得到化合物23，再用鐵粉還原得到氨基醇，最后通過對硝基苯氯甲酸酯閉環(huán)得到依非韋倫。這是首次通過先引入環(huán)丙乙炔基再引入三氟乙?；姆椒ㄟM(jìn)行不對稱三氟乙?；映傻玫揭婪琼f倫。但是這類催化技術(shù)還不成熟，用于工業(yè)生產(chǎn)還有待進(jìn)一步的拓展。

圖10

3 合成路線方案的評價與展望

總體來說，化學(xué)拆分法操作繁瑣，收率和ee值較低，原子經(jīng)濟(jì)性不高?，F(xiàn)在主流使用的是不對稱合成的方法，但通常都需要使用大量的金屬有機(jī)試劑以及化學(xué)計(jì)量數(shù)的手性助劑，對社會環(huán)境和經(jīng)濟(jì)成本的壓力都比較大。未來的合成方向是致力于使用催化量的手性試劑進(jìn)行大規(guī)模的工業(yè)合成。

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A Review of the Synthesis of Efavirenz

SHENG Zhi-chao JIN Can*
（Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Efavirenz is a nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor for the treatment of HIV infection.The characters and synthesis of Efavirenz and the tendency for synthesis of this medicine were briefly introduced.

Efavirenz；synthesis；chemical resolution；asymmetric synthesis

1006-4184（2017）5-0006-05

2016-12-13

盛智超（1992-），男，浙江衢州人，碩士研究生，主要從事藥物及中間體的合成。

*通訊作者：金燦，E-mail：jincan@zjut.edu.cn。