張競競 王 秀 韓 嘯 韓正全 王子安

(蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 蚌埠 233003)

血清雙調(diào)蛋白、轉(zhuǎn)化生長因子-α預(yù)測晚期非小細胞肺癌表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑治療效果的價值

張競競 王 秀 韓 嘯 韓正全 王子安

(蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 蚌埠 233003)

目的 探討治療前血清雙調(diào)蛋白(AR)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-α對晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者接受表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)治療療效的預(yù)測價值。方法 ELISA法檢測30例接受EGFR-TKIs治療的晚期NSCLC患者化療前血清AR和TGF-α的水平，根據(jù)實體瘤療效評價標準1.1版(RICIST 1.1)評價近期療效，比較分析血清AR和TGF-α與近期療效之間的關(guān)系。結(jié)果 全組30例患者的有效率(RR)為33.3%，疾病控制率(DCR)為56.7%，AR濃度為(85.74±84.63)pg/ml，TGF-α濃度為(14.56±11.02)pg/ml。AR陽性與臨床分期及病理類型相關(guān)，ⅢB期和鱗癌患者的AR明顯高于Ⅳ期和腺癌的患者；TGF-α陽性則與吸煙史和腺癌相關(guān)。AR或TGF-α陽性與療效差相關(guān)，AR和TGF-α均陰性的患者，EGFR-TKIs療效更好。結(jié)論 治療前AR、TGF-α可單獨或聯(lián)合用來預(yù)測晚期NSCLC接受EGFR-TKIs治療的療效。

雙調(diào)蛋白(AR)；轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-α；表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)

大多數(shù)非小細胞肺癌(NSCLC)患者在確診時已為晚期，失去根治手術(shù)的機會，第3代化療藥物與鉑類聯(lián)合的一線治療有效率約25%～35%，僅能增加3個月左右的中位生存期。分子靶向藥物因其靶點較明確，特異性強，而成為近年來的研究熱點。表皮生長因子受體(EGFR)是具有配體依賴性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族，其在40%～80%的NSCLC中過度表達〔1〕。近90%的EGFR突變集中于19外顯子的缺失突變和21外顯子點突變，這種突變使得腫瘤對酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)高度敏感。然而，在不經(jīng)選擇的NSCLC患者中應(yīng)用EGFR-TKIs，其有效率只在30%以下〔2〕。如何有針對性地選擇對EGFR-TKIs治療有效的患者顯得尤為重要。雙調(diào)蛋白(AR)和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-α是天然的EGFR的配體，通過自分泌的形式促進腫瘤生長，并在多種腫瘤組織中過度表達〔3,4〕。Kakiuchi等〔5〕應(yīng)用 cDNA 微陣列技術(shù)檢測晚期NSCLC患者的基因表達圖譜，確定了數(shù)十個與EGFR-TKIs治療敏感性相關(guān)的基因，其中AR和TGF-α在對EGFR-TKIs耐藥的組織中過度表達，而在對EGFR-TKIs治療有效的腫瘤組織中卻很難檢測到。亦有研究表明，AR的過度表達與NSCLC患者生存期縮短有關(guān)〔6〕。本研究擬通過檢測晚期NSCLC患者治療前血清AR和TGF-α水平，分析其與EGFR-TKIs療效之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年2月至2014年12月蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院收治的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者符合標準30例。男19例，女11例；年齡30～78歲，其中<60歲17例，≥60歲13例；腺癌18例，鱗癌12例；ⅢB期6例，Ⅳ期24例；吸煙者17例，不吸煙者13例；PS評分0～1分23例，2分7例；EGFR-TKIs作為一線治療的10例，二線及以上者20例。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①經(jīng)病理組織學證實的ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者；②經(jīng)CT或磁共振成像(MRI)證實，至少有一個符合實體瘤的療效評價標準1.1(RECIST 1.1)的可測量病灶；③PS評分≤2分；④一線或二線及以上接受吉非替尼或厄洛替尼單藥治療30 d以上；⑤無EGFR-TKIs治療禁忌證；⑥患者簽署知情同意書。排除標準：①入組前30 d內(nèi)接受過放療或抗腫瘤治療；②研究過程中可能需要接受其他抗腫瘤治療者。

1.3 研究方法

1.3.1 EGFR-TKIs治療 患者口服吉非替尼(250 mg，1次/d)或厄洛替尼(150 mg，1次/d)，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

1.3.2 血清AR和TGF-α檢測 于治療前1 w內(nèi)抽取患者清晨空腹靜脈血約3 ml，離心后留取血清凍存。酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測血清AR和TGF-α濃度。

1.4 評價近期療效 服藥30 d后進行影像學檢查，根據(jù)RECIST 1.1評價近期療效，分為完全緩解(CR)；部分緩解(PR)；疾病穩(wěn)定(SD)；疾病進展(PD)。以CR+PR計算有效率(RR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行Spearman等級秩相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 全組30例患者CR 0例，PR 10例，SD 7例，PD 13例，RR為33.3%，DCR為56.7%。不同臨床病理特征組間DCR比較結(jié)果顯示不吸煙患者的DCR明顯優(yōu)于吸煙患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而其他各組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 治療前血清AR和TGF-α與臨床病理特征的關(guān)系 ELISA法檢測結(jié)果顯示，EGFR-TKIs治療前30例患者的AR濃度為(85.74±84.63)pg/ml，TGF-α的濃度為(14.56±11.02)pg/ml。將AR和TGF-α濃度>85.74 pg/ml 和>14.56 pg/ml定義為陽性。治療前患者血清AR水平與疾病分期及病理類型顯著相關(guān)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而與患者的年齡、性別、吸煙狀況、PS評分等無關(guān)。TGF-α在腺癌和吸煙的患者中陽性率高于鱗癌和不吸煙患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而與患者的年齡、性別、分期、PS評分等無關(guān)。見表2。

表1 EGFR-TKIs近期療效與臨床病理特征之間的關(guān)系〔n(%)〕

表2 治療前血清AR和TGF-α與臨床病理特征的關(guān)系(n)

2.3 血清AR和TGF-α水平與EGFR-TKIs治療療效的關(guān)系 AR與EGFR-TKIs治療療效間有相關(guān)性(r=0.551，P<0.05)，提示AR值越高患者療效越差，AR值越低EGFR-TKIs治療的療效越好。TGF-α與EGFR-TKIs治療療效間有相關(guān)性(r=0.573，P<0.05)，提示TGF-α值越高患者療效越差，TGF-α值越低EGFR-TKIs治療的療效越好。

2.4 AR和TGF-α聯(lián)合檢測與EGFR-TKIs治療療效的關(guān)系 AR 陽性/TGF-α 陽性組中，PR 0例，SD 1例，PD 4例；AR陽性/TGF-α 陰性組中，PR 1例，SD 0例，PD 3例；AR陰性/TGF-α 陽性組中，PR 1例，SD 0例，PD 4例；AR 陰性/TGF-α 陰性組中，PR 8例，SD 6例，PD 2例。AR 陰性/TGF-α 陰性組的有效率與其他三組相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示AR 和TGF-α 同時陰性時，療效最好。

3 討 論

近年來，肺癌的分子靶向治療研究進展迅速，無論在臨床試驗還是實際應(yīng)用中均取得了不錯的療效。肺癌分子靶向治療常用的治療靶點有：細胞受體、信號傳導(dǎo)和抗血管生成等，其中EGFR是目前最為主要的靶點。吉非替尼和厄洛替尼即是針對此靶點的，它們都屬于EGFR-TKIs，該類藥物通過抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展中必需的表皮生長因子受體酪氨酸激酶的活性而阻斷腫瘤細胞的信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成，并促進腫瘤細胞的凋亡〔7〕。NCCN指南推薦非鱗型NSCLC患者常規(guī)檢測EGFR，根據(jù)EGFR突變情況一線選擇EGFR-TKIs治療。目前常通過PCR、免疫組化、DNA測序等方法〔8〕，分析腫瘤組織中EGFR基因突變或蛋白表達，并據(jù)此預(yù)測患者對EGFR-TKIs治療的反應(yīng)和臨床獲益。

EGF及其受體是一個大家族，EGF家族成員主要包括：AR、TGF-α及肝素結(jié)合表皮生長因子(HB-EGF)等。AR和TGF-α作為EGFR的配體，在多種腫瘤細胞及惡性人上皮細胞中表達，其表達與多種惡性腫瘤的不良預(yù)后因素相關(guān)〔4,9〕。在NSCLC中，AR和TGF-α的過表達與吸煙、非腺癌相關(guān)〔10〕。本研究顯示，AR陽性與臨床分期及病理類型相關(guān)，ⅢB期和鱗癌患者的AR明顯高于Ⅳ期和腺癌的患者；TGF-α陽性則與吸煙史和腺癌相關(guān)。結(jié)果的誤差可能與樣本量小有關(guān)。

多個研究結(jié)果認為AR過表達與EGFR-TKIs療效差有關(guān)〔11,12〕。本研究發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKIs治療前AR和(或)TGF-α越高，療效越差；而AR和(或)TGF-α越低，療效越好。進展的13例患者中，AR陽性的7例，占53.8%，TGF-α陽性的8例，占61.5%，與文獻報道的結(jié)果相似〔11,12〕。

根據(jù)EGFR突變狀態(tài)選擇合適的NSCLC患者接受EGFR-TKIs治療是普遍的治療模式，晚期NSCLC患者大多失去手術(shù)機會，患者常很難耐受侵入性的內(nèi)鏡檢查以獲得足夠數(shù)量的腫瘤組織來供基因檢測。本研究利用外周血檢測AR和TGF-α，結(jié)果顯示治療前AR和TGF-α水平與EGFR-TKIs的療效有關(guān)。AR和TGF-α均陰性的患者，EGFR-TKIs療效較好；AR和TGF-α均陽性的患者，則考慮需要更換其他藥物。外周血AR和TGF-α檢測，安全性好、創(chuàng)傷小、可重復(fù)性及可行性高，對預(yù)測EGFR-TKIs的療效有很好的臨床價值。當然，本研究的樣本量有限，還需要更大的樣本量來進一步證實。

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3 Zhou Y,Lee JY,Lee CM,etal.Amphiregulin,an epidermal growth factor receptor ligand,plays an essential role in the pathogenesis of transforming growth factor-β-induced pulmonary fibrosis〔J〕.J Biol Chem,2012;287(50):41991-2000.

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8 韓 宇,徐建明,段海清,等.EGFR基因突變及HER2/HER3蛋白表達水平與吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌療效的關(guān)系〔J〕.癌癥,2010;29(1):69-75.

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12 Chang MH,Ahn HK,Lee J,etal.Clinical impact of amphiregulin expression in patients with epidermal growth factor receptor(EGFR)wild-type nonsmall cell lung cancer treated with EGFR-tyrosine kinase inhibitors〔J〕.Cancer,2011;117(1):143-51.

〔2015-12-30修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

蚌埠醫(yī)學院自然科學項目(by0914)

王子安(1960-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤學研究。

張競競(1981-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤學研究。

R734.2

A

1005-9202(2017)10-2462-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.10.051