陳志偉++任敏++潘麗娟

DOI：10.16662/j.cnki.1674-0742.2017.11.017

[摘要] 目的 探討對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者采用甲氨蝶呤聯(lián)合生物制劑治療的臨床治療效果。方法 方便選取該院2013年6月—2016年6月收治的80例RA患者，均分為對(duì)照組40例采用甲氨蝶呤治療，觀察組40例給予生物制劑聯(lián)合甲氨蝶呤治療。比較治療后兩組患者臨床療效、相關(guān)指標(biāo)以及關(guān)節(jié)腫脹及壓痛評(píng)分。結(jié)果 觀察組患者總有效率為87.5%顯著高于對(duì)照組67.5%；觀察組治療后晨僵、TJC、RF、SJC、CRP、ESR評(píng)分為（3.41±1.01）、（45.32±7.05）IU/L、（2.87±1.26）、（2.0±0.54）mg/L、（25.5±7.34）mm/h、（17.21±3.22）min均顯著低于對(duì)照組；觀察組治療后SHARP、DAS28評(píng)分為（11.45±2.37）分、（2.13±0.23）分，均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 在治療RA中，甲氨蝶呤聯(lián)合生物制劑對(duì)患者各項(xiàng)關(guān)節(jié)指標(biāo)以及癥狀的改善更為高效，值得臨床推廣運(yùn)用。

[關(guān)鍵詞] 生物制劑；甲氨蝶呤；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

[中圖分類號(hào)] R4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2017）04（b）-0017-04

Analysis of Curative Effect of Biologicals and Methotrexate in Treatment of Rheumatoid Arthritis

CHEN Zhi-wei1， REN Min2， PAN Li-juan2

1.Department of Rheumatology and Immunology， Wujin Peoples Hospital of Changzhou，Changzhou， Jiangsu Province， 213017 China；2.Department of Pharmacy， Changzhou Second Peoples Hospital， Changzhou， Jiangsu Province，213000 China

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of biologicals and methotrexate in treatment of rheumatoid arthritis. Methods 80 cases of RA patients in our hospital from June 2013 to June 2016 were conveniently selected and divided into two groups with 40 cases in each， the control group were treated with methotrexate， while observation group were treated with biologicals and methotrexate， and the clinical curative effect， related index and joint swelling and tension after treatment were compared between the two groups. Results The total effective rate in the observation group was obviously higher than that in the control group， （87.5% vs 67.5%）， and the morning stiffness， TJC，RF，SJC，CRP，ESR scores in the observation group were respectively （3.41±1.01）， （45.32±7.05）IU/L， （2.87±1.26）， （2.0±0.54）mg/L， （25.5±7.34）mm/h， （17.21±3.22）min， which were obviously lower than those in the control group， after treatment， the SHARP and DAS28 scores in the observation group were respectively （11.45±2.37）points and （2.13±0.23）points， which were obviously lower than those in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. Conclusion The improvement of biologicals and methotrexate for various joint indexes and symptoms of patients with RA is more effective， which is worth clinical promotion and application.

[Key words] Biologicals； Methotrexate； Rheumatoid arthritis

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種較為常見的慢性關(guān)節(jié)疾病[1]。其臨床特點(diǎn)為小關(guān)節(jié)發(fā)生廣泛侵襲性、對(duì)稱性炎癥，如不加以及時(shí)診斷與治療，會(huì)出現(xiàn)功能喪失或關(guān)節(jié)畸形的現(xiàn)象[2]。臨床治療方面主要通過慢作用抗風(fēng)濕藥物如甲氨蝶呤、環(huán)孢素、來(lái)氟米特等進(jìn)行改善并病情藥物治療，近年來(lái)聯(lián)合生物制劑的應(yīng)用在治療RA療效更佳。該文旨在研究常規(guī)甲氨蝶呤聯(lián)合生物制劑治療的臨床療效，現(xiàn)通過對(duì)照研究得出較為確切的結(jié)論，將該院2013年6月—2016年6月收治的80例RA患者詳細(xì)治療過程、結(jié)果以及心得體會(huì)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究方便選取并回顧性分析該院進(jìn)行診斷與治療的80例RA患者的臨床治療前后隨訪過程，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)采用甲氨蝶呤常規(guī)治療的40例患者設(shè)為對(duì)照組，甲氨蝶呤治療基礎(chǔ)上加生物制劑治療的40例患者設(shè)為觀察組。觀察組男女患者人數(shù)分別為17例與23例，最大年齡65周歲，最小年齡29周歲，平均年齡（38.21±5.26）歲；最短患病時(shí)間2年，最長(zhǎng)11年，平均（4.67±1.12）年；對(duì)照組男女患者人數(shù)分別為18例與22例，最大年齡67周歲，最小年齡31周歲，平均年齡（39.17±4.89）歲；最短患病時(shí)間2.5年，最長(zhǎng)12年，平均（4.78±1.08）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者符合1987年ACR制定的RA診斷分類標(biāo)準(zhǔn)[3]，患者疼痛、腫脹關(guān)節(jié)大于3處，晨僵時(shí)間超過1 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)糖皮質(zhì)激素過敏者，肝腎功能嚴(yán)重缺陷患者，病歷資料不全者；對(duì)兩組患者患病時(shí)間、年齡以及性別等常規(guī)資料進(jìn)行比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 治療方法

兩組患者均進(jìn)行抗炎、止痛、解熱治療，同時(shí)注意休息以及關(guān)節(jié)護(hù)理。對(duì)照組患者運(yùn)用甲氨蝶呤治療，甲氨蝶呤片（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644；規(guī)格：2.5 mg/片），根據(jù)患者癥狀情況給予10 mg/周用量，同時(shí)可根據(jù)醫(yī)囑適當(dāng)增減藥物。觀察組患者運(yùn)用甲氨蝶呤治療基礎(chǔ)上加生物制劑治療，基礎(chǔ)治療與甲氨蝶呤治療方法與對(duì)照組保持完全一致。生物制劑選擇注射用重組人體Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20110004），用藥50 mg/周，皮下注射，同時(shí)根據(jù)病情6個(gè)月評(píng)估是否疾病達(dá)標(biāo)，以便減藥物。治療時(shí)間均為1年。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效：顯效：晨僵、關(guān)節(jié)腫脹等RA癥狀消失，類風(fēng)濕因子等相關(guān)血清指標(biāo)下降超過75%；有效：相關(guān)RA癥狀得到有效改善，類風(fēng)濕因子等相關(guān)血清指標(biāo)下降幅度位于30%～75%之間；無(wú)效：相關(guān)臨床癥狀以及血清指標(biāo)無(wú)顯著變化，甚至出現(xiàn)病情加重[4]。治療前后分別記錄患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、類風(fēng)濕因子、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率（TJC、RF、SJC、CRP、ESR）。治療前后穩(wěn)定期對(duì)患者關(guān)節(jié)腫脹及壓痛指數(shù)通過SHARP、DAS28進(jìn)行評(píng)分[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 21.00統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，其中對(duì)2組患者計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，行t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效對(duì)比

觀察組患者治療有效及以上人數(shù)為35例，治療有效率為87.5%，對(duì)照組患者治療有效及以上人數(shù)為27例，治療有效率為70.0%，觀察組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳細(xì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表1。

2.2 2組患者治療前后相關(guān)臨床指標(biāo)對(duì)比

治療前后2組患者各項(xiàng)指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后觀察組晨僵、TJC、RF、SJC、CRP、ESR均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 2組患者治療前后兩組患者SHARP、DAS28評(píng)分對(duì)比

治療前后兩項(xiàng)數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后觀察組患者改善幅度顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。見表3。

3 討論

RA主要表現(xiàn)為晨僵，手、足、腕部等多處關(guān)節(jié)畸形，如不加以及時(shí)的診斷與治療可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)損壞等，嚴(yán)重影響患者正常的生活與工作大，是造成勞動(dòng)能力喪失和致殘的重要原因之一[6]。雖然甲氨蝶呤（MTX）及其他藥物聯(lián)合治療對(duì)RA有一定的緩解作用，但有部分患者的臨床癥狀未達(dá)到低疾病緩解。亟需聯(lián)合用藥達(dá)到臨床緩解，鑒于此，生物制劑的聯(lián)合慢作用抗風(fēng)濕藥物可以使治療RA療效更佳[7]。甲氨蝶呤運(yùn)用于治療RA開始于上個(gè)世紀(jì)80年代末期，能夠與TNF-α受體進(jìn)行結(jié)合，在阻斷TNF-α僅與其細(xì)胞表面受體的相互作用方面具有特異性。該藥物具有見效快、癥狀緩解迅速等優(yōu)點(diǎn)，但在藥效持久性方面具有一定的局限性，治療反復(fù)[8]。注射用重組人體Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白通過競(jìng)爭(zhēng)的方式對(duì)TNF-α與受體的結(jié)合起到阻斷作用，對(duì)TNF-α的生物活性具有有效的抑制，達(dá)到治療關(guān)節(jié)炎癥的目的[9]。相關(guān)研究表明甲氨蝶呤聯(lián)合注射用重組人體Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白等生物制劑對(duì)于RA的治療具有較為顯著的療效。

該研究結(jié)果表明，觀察組治療后晨僵、TJC、RF、SJC、CRP、ESR評(píng)分為（3.41±1.01）、（45.32±7.05）IU/L、（2.87±1.26）、（2.0±0.54）mg/L、（25.5±7.34）mm/h、（17.21±3.22）min均顯著低于對(duì)照組。觀察組治療后SHARP、DAS28評(píng)分為（11.45±2.37）分、（2.13±0.23）分，均顯著低于對(duì)照組（15.32±2.49）分、（4.93±0.39）分，關(guān)節(jié)腫脹及壓痛指數(shù)通過SHARP、DAS28是對(duì)RA患者關(guān)節(jié)疼痛及腫脹的有效檢查指標(biāo)，張霞等[10]治療后SHARP、DAS28評(píng)分分別為（10.32±2.21）分、（2.02±0.19）分，雖稍低于該次探究，但保持了高度一致性。該文結(jié)果顯示出觀察組加用重組人體Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體阻斷TNF-α與受體的結(jié)合，起到減輕炎癥的作用，有效緩解關(guān)節(jié)的腫脹及疼痛感。從而說明生物制劑聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA療效更優(yōu)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[11]，甲氨蝶呤治療RA有效率保持在70%～80%之間，該研究對(duì)照組治療結(jié)果與次保持了高度的一致性。劉海等[12]在聯(lián)合生物制劑的臨床試驗(yàn)中證實(shí)物制劑聯(lián)合甲氨蝶呤的臨床治療有效率為90.0%，與該研究觀察治療前后一致。論證了對(duì)RA患者采用甲氨蝶呤聯(lián)合生物制劑治療相較于單獨(dú)使用甲氨蝶呤療效更優(yōu)。

從該探究治療前后各項(xiàng)臨床指標(biāo)以及關(guān)節(jié)評(píng)分看來(lái)，聯(lián)合治療組療效更為顯著能夠有效支持。盡管如此，必須看到該臨床研究資料病例數(shù)據(jù)較少，隨訪觀察時(shí)間較短，尚需大樣本和長(zhǎng)時(shí)間的隨訪驗(yàn)證聯(lián)合治療的有效性和可靠性，為臨床治療RA的患者提供進(jìn)一步證據(jù)。

綜上所述，在治療RA的過程中，相較于常規(guī)甲氨蝶呤單藥治療，聯(lián)合生物制劑對(duì)患者各項(xiàng)關(guān)節(jié)指標(biāo)、以及癥狀的改善更為高效，值得進(jìn)行臨床推廣運(yùn)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Yuan K，Chen J ，Xu A.Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis[J].New England Journal of Medicine， 2014，371（12）：2377-2386.

[2] Wang DS， Li Yan ， Liu Yuan，et al. The Use of Biologic Therapies in the Treatment of Rheumatoid Arthritis[J]. Current Pharmaceutical Biotechnology，2014，15（6）：542-548.

[3] 孫芳芳， 葉霜. 托珠單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效觀察[J]. 上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2016， 36（11）：1640-1642.

[4] 朱帥， 黃煜鵬， 賀勇，等.依那西普聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床觀察[J].中國(guó)藥物警戒，2016，13（5）：266-268.

[5] 畢丹艷，李芹，張虹，等.雷公藤多苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2016， 32（10）：880-882.

[6] Gwan Gyu Song， Sang-Cheol Bae， Young Ho Lee. Efficacy and safety of tofacitinib for active rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate or disease-modifying antirheumatic drugs： a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Korean Journal of Internal Medicine， 2014， 29（5）：656-663.

[7] 孟德釬， 潘文友， 李鞠，等. 甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2016， 13（3）：137-141.

[8] 王振杰， 王菁. 益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效及對(duì)血清超敏C反應(yīng)蛋白的影響[J]. 河北醫(yī)學(xué)， 2016， 22（7）：1123-1125.

[9] 李威. 利妥昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤在中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的臨床應(yīng)用[J].實(shí)用藥物與臨床， 2016， 19（5）：648-651.

[10] 張霞，葉華.戈利木單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療中國(guó)成人活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性與安全性[J].中華內(nèi)科雜志， 2016，55（3）：229-230.

[11] 蘇妍， 徐高四， 涂衛(wèi)平，等. 英夫利西單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的Meta分析[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志， 2014（13）：2142-2147.

[12] 劉海.骨龍膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎并發(fā)骨質(zhì)疏松患者的臨床研究[J].河北醫(yī)藥， 2015（19）：2949-2951.

（收稿日期：2017-01-15）