張璇 邢天伶 佟慶 金哲

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·臨床報(bào)道·

自擬龍貝川湯治療腎虛痰瘀型多囊卵巢綜合征月經(jīng)后期的臨床觀察

張璇 邢天伶 佟慶 金哲

目的 觀察自擬龍貝川湯治療腎虛痰瘀型多囊卵巢綜合征月經(jīng)后期的臨床療效。 方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將66例腎虛痰瘀型多囊卵巢綜合征月經(jīng)后期患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各33例。治療組從月經(jīng)第5天開(kāi)始給予自擬龍貝川湯口服，共25天；對(duì)照組從月經(jīng)第5天始給予炔雌醇環(huán)丙孕酮片，連續(xù)21天，停藥7日后重復(fù)用藥。兩組均治療3個(gè)月經(jīng)周期。觀察兩組患者治療前后月經(jīng)周期變化、中醫(yī)癥狀評(píng)分、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteotropic hormone，LH)、睪酮(testosterone，T)水平和子宮內(nèi)膜厚度、卵巢體積的變化。 結(jié)果 治療3個(gè)月經(jīng)周期后，兩組患者中醫(yī)癥狀評(píng)分均降低(P<0.05)，且治療組改善程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；兩組LH、FSH、T均顯著降低(P<0.05)，兩組治療后子宮內(nèi)膜厚度較治療前增加、卵巢體積較治療前均減小(P<0.05)，但組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 結(jié)論 自擬龍貝川湯能改善腎虛痰瘀型多囊卵巢綜合征月經(jīng)后期患者的臨床癥狀和LH、FSH、T水平，并可使子宮內(nèi)膜厚度增加、卵巢體積減小。

多囊卵巢綜合征； 月經(jīng)后期； 腎虛痰瘀型； 自擬龍貝川湯

多囊卵巢綜合征( polycystic ovarian syndrome，PCOS) 是一種生殖功能障礙與糖代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征，持續(xù)性無(wú)排卵、雄激素過(guò)多和胰島素抵抗是其主要特征，是生育期婦女月經(jīng)紊亂常見(jiàn)的原因，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。PCOS屬中醫(yī)“月經(jīng)后期” “閉經(jīng)” “不孕癥”等范疇?！陡登嘀髋啤分赋觥敖?jīng)出諸腎”；《婦科心法要訣》曰：“女子不孕，因體盛痰多，脂膜壅塞胞中而不孕。”痰濕內(nèi)滯，沖任受阻，血不暢行，故月經(jīng)后期或經(jīng)量減少。腎主沖任，因此腎虛是多囊卵巢綜合征發(fā)病之源，臟腑功能失調(diào)是PCOS病理狀態(tài)持續(xù)存在的條件。臨床上PCOS患者多表現(xiàn)為月經(jīng)錯(cuò)后、經(jīng)量稀少、經(jīng)色暗有塊、形體偏胖、腰膝酸軟、大便不爽或稀溏、帶下量多、舌體胖大、舌質(zhì)淡黯、苔白或膩、脈沉細(xì)或細(xì)滑等，辨證屬腎虛痰瘀者居多。腎虛腎陽(yáng)不足，陰寒內(nèi)生，寒滯胞脈，沖任失于溫煦，不能攝精成孕；腎虛無(wú)以蒸騰氣化津液，凝聚成痰；“痰”也可因脾失健運(yùn)、濕聚成痰、阻滯氣機(jī)，痰濕血瘀停聚于肌腠、卵巢、子宮致雙卵巢增大、包膜厚、質(zhì)堅(jiān)韌，并出現(xiàn)肥胖、多毛等[2]。自擬龍貝川湯具有補(bǔ)腎化瘀、祛濕化痰、通利血脈之功，課題組于2012年3月至2015年3月觀察自擬龍貝川湯對(duì)腎虛痰瘀型PCOS月經(jīng)后期患者的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

收集2012年3月至2015年3月在北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院和北京市海淀區(qū)中醫(yī)院婦科門(mén)診收治的PCOS月經(jīng)后期患者66例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各33例。治療組年齡22～35歲，平均年齡(27.54±3.65)歲；病程6～68個(gè)月，平均病程(29.32±13.24)個(gè)月。對(duì)照組年齡20～38歲，平均年齡(28.24±4.36)歲；病程5～70個(gè)月，平均病程(28.45±15.56)個(gè)月。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn): 參照2003年荷蘭鹿特丹會(huì)議及中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)內(nèi)分泌組編制的《多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識(shí)》和2013年ENDO《美國(guó)多囊卵巢的診療指南》[3-4]：(1)雄激素過(guò)多：雄激素水平升高的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥(多毛、痤瘡、肥胖)；(2)排卵功能障礙：稀發(fā)排卵或無(wú)排卵，表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或繼發(fā)性閉經(jīng)；(3)卵巢多囊性改變：B超下同一切面可見(jiàn)≥12個(gè)直徑2～8 mm的小卵泡。上述三條中符合二條，并排除與多囊卵巢綜合征臨床表現(xiàn)類似的疾?。?1)甲狀腺功能異常；(2)高催乳素血癥；(3)遲發(fā)型腎上腺皮質(zhì)增生，21羥化酶缺乏癥；(4)柯興氏綜合征；(5)原發(fā)性卵巢功能低減或卵巢早衰；(6)卵巢或腎上腺分泌雄激素腫瘤；(7)功能性下丘腦性閉經(jīng)；(8)其他病癥：藥物性高雄激素癥須有服藥史，特發(fā)性多毛癥須有陽(yáng)性家族史。

中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》和全國(guó)高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)婦科學(xué)》[5-6]月經(jīng)后期中腎虛證和痰濕證、血瘀證擬定：月經(jīng)周期延后7天以上，甚至3～5個(gè)月一行者，稱為“月經(jīng)后期”。主癥：月經(jīng)后期稀發(fā)或量少；腰膝酸軟；次癥：經(jīng)色紫暗，有血塊；困倦乏力，小腹脹痛或刺痛，帶下量多，色白質(zhì)黏；便溏不爽；食少口淡；舌體胖，淡黯，苔白或膩，脈沉細(xì)或細(xì)滑等。主癥具備2項(xiàng)，次癥具備3項(xiàng)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～40 歲；(3)最近1個(gè)月未使用過(guò)治療PCOS藥物；(4)本研究經(jīng)北京市海淀區(qū)中醫(yī)院和北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)，自愿參加本臨床研究，簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)經(jīng)檢查有生殖器官器質(zhì)性病變(子宮肌瘤、子宮肌腺癥、卵巢腫瘤)、先天生殖器畸形及腎上腺疾病、甲狀腺疾病、垂體腫瘤、卵巢早衰、高泌乳素血癥等其他內(nèi)分泌疾病引起的相關(guān)癥狀者；(2)具有嚴(yán)重的心血管疾病、肝腎功能嚴(yán)重異常、血液疾病、嚴(yán)重肺病或影響生存的其他嚴(yán)重疾病和精神病患者；(3)在近2月內(nèi)使用過(guò)與本病相關(guān)的西醫(yī)治療藥物，近1月內(nèi)使用過(guò)中藥治療本??；(4)參加其他臨床試驗(yàn)研究者；(5)過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^(guò)敏者。1.5 治療方法

治療組：自擬龍貝川湯(續(xù)斷15 g、桑寄生15 g、茯苓10 g、浙貝母10 g、當(dāng)歸10 g、澤蘭10 g、薏苡仁20 g)胸悶氣短者加石菖蒲10 g、膽南星10 g；便干者加桃仁6 g；心悸者加遠(yuǎn)志10 g；痤瘡重者加百部6 g、木蝴蝶6 g、紫花地丁9 g；肥胖者加白術(shù)10 g、大腹皮10 g、冬瓜皮10 g；每日1劑，每次200 mL，早晚分服，每月服藥25天，連續(xù)治療3個(gè)月。對(duì)月經(jīng)來(lái)潮者，從月經(jīng)周期第5天開(kāi)始服藥，至下次月經(jīng)來(lái)潮停藥，中藥每月服藥25天(4周)；無(wú)月經(jīng)來(lái)潮，可連續(xù)服藥。

對(duì)照組：炔雌醇環(huán)丙孕酮片(含2 mg醋酸環(huán)丙孕酮和0.0035 mg炔雌醇，德國(guó)拜耳公司生產(chǎn)，批號(hào)：J20100003)，患者于月經(jīng)第5日起服炔雌醇環(huán)丙孕酮片，每日口服1片，連續(xù)21天，停藥7日后重復(fù)用藥，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)及方法

(1)性激素LH、FSH、T變化：于治療前、治療3個(gè)月后，采集患者月經(jīng)期第2～4天時(shí)血液樣本，停經(jīng)超過(guò)3個(gè)月者，治療前應(yīng)用黃體酮撤退出血后測(cè)定。

(2)B超檢查：觀察兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度、卵巢體積變化。

(3)臨床癥狀證候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》和全國(guó)高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)婦科學(xué)》[5-6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)及證侯分型標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)計(jì)PCOS伴有月經(jīng)后期患者中醫(yī)癥狀記分方法，包括現(xiàn)病史、既往史、家族史、職業(yè)等。

(4)安全性指標(biāo)：兩組患者治療前后均進(jìn)行血、尿、便常規(guī)，心電圖，肝腎功能等檢查，記錄出現(xiàn)不良反應(yīng)的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及處理結(jié)果。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]有關(guān)閉經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)的臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)擬定：痊愈：治療后臨床癥狀消失，月經(jīng)恢復(fù)正常(周期長(zhǎng)度≤35天)，癥狀證候積分改善≥95%；顯效：治療后臨床癥狀減輕，月經(jīng)基本正常(周期長(zhǎng)度≤45天)，70%≤臨床癥狀證候積分<95%；有效：治療后臨床癥狀減輕，月經(jīng)來(lái)潮，30%≤癥狀證候積分改善<70%；無(wú)效：治療后臨床癥狀無(wú)變化，臨床癥狀證候積分改善<30%。癥狀積分=(治療前積分-治療后積分)/ 治療前積分×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀證候積分比較

治療后兩組臨床癥狀積分較治療前降低(P<0.05)，治療后治療組臨床癥狀積分低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后激素水平變化

兩組患者治療后LH、FSH、T 水平均較治療前明顯下降(P<0.05)，但治療后兩組患者LH、FSH 和T水平，差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜、卵巢體積變化

治療后較治療前比較，兩組患者子宮內(nèi)膜厚度增加、卵巢體積均減小(P<0.05)，但兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表1 PCOS伴月經(jīng)后期的兩組患者治療前后臨床癥狀證候積分比較±s，n=33)

注： 與本組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05。

表2 PCOS伴月經(jīng)后期患者治療前后 性激素水平比較

注： 與本組治療前比較，aP<0.05。

表3 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜、 卵巢體積的比較

注： 與本組治療前比較，aP<0.05。

2.4 安全性觀察

兩組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，治療前后血、尿、便和肝腎功能等安全性指標(biāo)皆無(wú)明顯變化。

3 討論

PCOS是一種以卵巢增大，且包含充滿液體小囊為特征的育齡期婦女常見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂疾病，嚴(yán)重者因長(zhǎng)期無(wú)排卵可導(dǎo)致不孕，故此病越來(lái)越受到育齡期婦女的重視[7- 9]。PCOS發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前一般認(rèn)為其發(fā)病核心是由于下丘腦—垂體—卵巢軸調(diào)節(jié)功能紊亂，導(dǎo)致下丘腦對(duì)垂體分泌性腺激素反饋?zhàn)饔玫臓顟B(tài)不穩(wěn)定，從而產(chǎn)生大量雄激素，過(guò)多的雄激素促使卵泡閉鎖，最終生長(zhǎng)停止、不能排卵，形成PCOS[10-11]。中醫(yī)學(xué)雖無(wú)PCOS病名，但根據(jù)其臨床癥狀，可將其歸于“不孕癥” “月經(jīng)后期” “閉經(jīng)” “癥瘕”等范疇。近年來(lái)，許多研究提示補(bǔ)腎化痰、清肝補(bǔ)腎或益腎化瘀祛痰中藥制劑在治療PCOS方面有一定作用[12-15]。

本研究以炔雌醇環(huán)丙孕酮片為對(duì)照組，觀察自擬龍貝川湯劑對(duì)腎虛痰瘀型多囊卵巢綜合征月經(jīng)后期的療效。炔雌醇環(huán)丙孕酮片是一種口服的復(fù)方避孕藥，主要為醋酸環(huán)丙孕酮和炔雌醇，其中醋酸環(huán)丙孕酮[16]具有抗雄激素作用，可通過(guò)負(fù)反饋?zhàn)饔蔑@著抑制垂體對(duì)LH的異常分泌；炔雌醇[17]能促進(jìn)性激素結(jié)合球蛋白，減少游離的T，因此炔雌醇環(huán)丙孕酮片主要通過(guò)降低異常增高的雄激素用于治療PCOS。

自擬龍貝川湯中以桑寄生、續(xù)斷補(bǔ)腎活血，通調(diào)經(jīng)脈為君藥；薏苡仁、浙貝母、茯苓健脾除濕，通利血脈為臣藥；當(dāng)歸補(bǔ)血活血，澤蘭活血破瘀，疏肝健脾共為佐使藥?，F(xiàn)代藥理研究表明，桑寄生具有降血脂、降膽固醇及甘油三酯的作用[18]。續(xù)斷具有抗骨質(zhì)疏松、神經(jīng)保護(hù)、調(diào)節(jié)血脂、抗衰老等作用[19]。薏苡仁可增加健康人末梢血單核細(xì)胞產(chǎn)生抗體，具有增強(qiáng)體液免疫，降血糖血脂作用，薏苡仁中阿魏酰豆甾醇和阿魏酰菜油甾醇，具有誘發(fā)排卵作用[20]。茯苓中茯苓多糖可降血糖、降血脂及改善脂質(zhì)代謝紊亂[21]。當(dāng)歸的水溶或醇溶性非揮發(fā)性物質(zhì)對(duì)子宮有興奮作用，使子宮收縮加強(qiáng)，還可促進(jìn)垂體釋放FSH[22]。澤蘭能改善血液流變性，改善微循環(huán)，降低血脂，增強(qiáng)子宮平骨肌的收縮[23]。全方共奏補(bǔ)腎化瘀、利濕化痰、通利血脈之功。

本研究發(fā)現(xiàn)，自擬龍貝川湯和炔雌醇環(huán)丙孕酮片二者均能降低腎虛痰瘀型PCOS患者的中醫(yī)癥狀積分，降低FSH、LH及T水平，增加子宮內(nèi)膜厚度，減小卵巢體積，且自擬龍貝川湯在改善中醫(yī)癥狀評(píng)分方面優(yōu)于后者。雖然自擬龍貝川湯和炔雌醇環(huán)丙孕酮片相比，在降低激素水平，增加子宮內(nèi)膜厚度，減少卵巢體積三個(gè)方面沒(méi)有顯出優(yōu)于炔雌醇環(huán)丙孕酮片的療效，但與其作用基本相似。本研究樣本量較小，結(jié)果的可靠性尚有待大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照的研究驗(yàn)證，具體作用機(jī)制亦有待進(jìn)一步深入研究。

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(本文編輯： 韓虹娟)

100086 北京市海淀區(qū)中醫(yī)醫(yī)院中醫(yī)科[張璇(碩士研究生)]；北京市懷柔區(qū)中醫(yī)醫(yī)院婦科(邢天伶)；北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院婦科(佟慶、金哲)

張璇(1976- )，女，2014級(jí)在讀碩士研究生，副主任醫(yī)師，北京中醫(yī)藥學(xué)會(huì)生殖專業(yè)委員，北京中醫(yī)藥學(xué)會(huì)婦科委員。研究方向：婦科內(nèi)分泌、中西結(jié)合醫(yī)心血管。E-mail：sallybird@163.com

R271.9

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10.3969/j.issn.1674-1749.2017.06.027

2017-01-12)