李彬　　吳晶晶

摘要：影響中藥凍干粉成型過(guò)程的幾個(gè)主要工藝參數(shù)如賦形劑用量、種類及吸濕性、共晶點(diǎn)或塌陷溫度、玻璃化溫度、退火等進(jìn)行了綜合論述，對(duì)中藥凍干粉的成型及質(zhì)量控制具有一定的指導(dǎo)意義。

關(guān)鍵詞：中藥材；冷凍干燥技術(shù)；粉針劑

現(xiàn)階段，隨著中藥注射劑品種越來(lái)越多，其提取方式提取方法的問(wèn)題隨之而來(lái)，大部分中藥注射劑以有效部位入藥，成分復(fù)雜，時(shí)間久之就會(huì)出現(xiàn)顏色變深、沉淀、渾濁，部分失去藥效；同時(shí)，中藥注射劑穩(wěn)定性差、不能久置、影響生產(chǎn)尤為嚴(yán)重。在國(guó)家大力發(fā)展中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的今天，凍干技術(shù)得以有效的利用，特別是在注射劑中，前景廣闊。但是凍干劑型的復(fù)雜工藝導(dǎo)致生產(chǎn)的藥品會(huì)出現(xiàn)塌陷、萎縮、外觀上出現(xiàn)較多的冰晶、含水量太高或太低等諸多問(wèn)題。本文針對(duì)凍干粉針劑型成型的因素進(jìn)行探討。

1中藥凍干粉針制劑過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題及解決方法

中藥凍干粉針中常出現(xiàn)表面塌陷、光潔度不夠、塊狀脫落不能分散，而正常應(yīng)該色澤均勻、質(zhì)地柔韌、表面光滑。中藥凍干粉針質(zhì)量主要考察外觀、復(fù)水性、pH值、吸濕性、干燥失重、有效成分含量、穩(wěn)定性等來(lái)衡量，若將藥品制成毫微粒凍干粉還需考察其再分散性、形態(tài)、粒徑、包封率、載藥量、體外釋藥特性等。在中藥凍干粉針制劑中經(jīng)常出現(xiàn)以下問(wèn)題：

1.1凍干粉針萎縮

包春杰等對(duì)凍干粉針萎縮的產(chǎn)生原因進(jìn)行分析，最后得出結(jié)論是水分升華不徹底，尚有小部分水分沒(méi)有升華。這需要在凍干制作過(guò)程中嚴(yán)格控制物料濃度、凍干機(jī)中的真空度、保溫溫度及時(shí)問(wèn)，并在密封室充入氮?dú)饣蛘叨栊詺怏w以達(dá)到與空氣尤其是濕氣嚴(yán)格隔離，進(jìn)而避免萎縮。解決萎縮最好就是對(duì)物料徹底干燥，方式有提高干燥箱溫度、提高干燥箱真空度、延長(zhǎng)干燥時(shí)間、調(diào)整支撐劑濃度、減少中藥制劑含水量、避免接觸潮濕空氣。可以在藥液配制中加入一些輔料來(lái)控制他的賦形，同時(shí)控制好溫度應(yīng)低于共熔點(diǎn)，低凍結(jié)溫度和所凍樣品的共熔點(diǎn)有關(guān)，安全的凍結(jié)溫度應(yīng)低于共熔點(diǎn)10℃左右。但溫度太低，則會(huì)造成能源浪費(fèi)。

1.2噴瓶

預(yù)凍時(shí)溫度太高，制品沒(méi)有凍結(jié)實(shí)，升華干燥時(shí)升溫過(guò)快，制品溫度超過(guò)共熔點(diǎn)，部分制品熔化，在真空下少量液體從已干燥的界面噴出的現(xiàn)象。最低凍結(jié)溫度和所凍樣品的共熔點(diǎn)有關(guān)，安全的凍結(jié)溫度應(yīng)低于共熔點(diǎn)10℃左右。但溫度太低，則會(huì)造成能源浪費(fèi)。

1.3分層

升華干燥階段，如果停機(jī)超過(guò)10分鐘和干燥箱漏氣會(huì)使粉針劑產(chǎn)生分層。杜絕這種狀況需要首先檢查密封條是否老化，在門周圍填涂真空脂，如遇意外停機(jī)，馬上關(guān)閉真空閥門，使系統(tǒng)繼續(xù)保持在真空狀態(tài)下升華，另外分裝后的藥液應(yīng)盡快進(jìn)行冷凍干燥防止分層。

1.4結(jié)晶

在冷凍干燥中預(yù)凍結(jié)段為真空冷凍干燥的準(zhǔn)備階段，在此過(guò)程中游離的水凝結(jié)成冰，水分會(huì)結(jié)霜在隔板上，在藥品放入干燥箱的過(guò)程中，就會(huì)掉入隔板中心，在隔板中心形成結(jié)晶。所以可采取藥品進(jìn)入干燥箱再冷凍，或者給藥品加蓋保持封閉狀態(tài)。

1.5藥瓶碎裂

中藥凍干粉在凍干將近完成壓塞時(shí)，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)制劑瓶破碎的問(wèn)題。包春杰等探討冷凍干燥中玻璃瓶出現(xiàn)脫底和破裂原因，指出其碎裂數(shù)量及破碎程度與溫差及形成溫差的速率成正相關(guān)，提出通過(guò)調(diào)整溫度的方法，在升華過(guò)程中保證樣品溫度和擱板溫度之間的溫差小于20℃，即可縮短凍干周期，又可解決制劑瓶破碎問(wèn)題。

2輔料對(duì)中藥凍干粉的影響

中藥材大多數(shù)不可以直接進(jìn)行冷凍干燥，只有極少數(shù)可以直接進(jìn)行冷凍干燥，配方中需要添加填充劑、賦形劑、穩(wěn)定劑等保護(hù)劑，以達(dá)到凍干劑成分均一、表面光滑、性能穩(wěn)定的劑型。凍干劑配方中固體液體比例不合理在檢查對(duì)就會(huì)不合格。如果固體含量過(guò)少就會(huì)造成藥品結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定，會(huì)塌陷，藥品與基質(zhì)不能很好地融合，分散在水蒸氣中，甚至是真空室中。如果固體含量過(guò)多，藥量就會(huì)過(guò)大，凍干后的復(fù)溶也會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題。不同的凍干配方應(yīng)根據(jù)最終的實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)確定填充劑、賦形劑、穩(wěn)定劑的數(shù)量。對(duì)于濃度一般控制在4%-25%，最佳濃度10%-15%，濃度過(guò)高會(huì)相對(duì)粘稠，凍干過(guò)程出現(xiàn)問(wèn)題。同時(shí)不同配方的添加劑，對(duì)于干燥后產(chǎn)品殘余水分含量也有一定的影響。

2.1填充劑的種類和用量的影響

程建明等對(duì)黃芩粉針劑凍干工藝研究得到結(jié)論，乳糖和甘露醇做為填充劑對(duì)凍干粉針劑成型較差，HP-β-CD易于成型，且成型外觀較好。唐嵐等對(duì)參附青凍干工藝研究得到結(jié)論，

甘露醇>8%時(shí)產(chǎn)品成型效果好，從節(jié)約成本及少加添加劑的角度考慮最終確定甘露醇用量為10%。禹玉洪對(duì)大黃凍干粉針劑工藝研究得到結(jié)論，甘露醇和葡萄糖的混合作為支持劑成型性、色澤、水溶性都較好。

2.2填充劑吸濕性的影響不同填充劑，自身具有不同的吸濕性。

在作為凍干粉輔料時(shí)，這種差異將導(dǎo)致產(chǎn)品成型后及儲(chǔ)存時(shí)產(chǎn)品含水量的差異，而此變化將直接影響藥物外觀、穩(wěn)定性以及療效。

3凍干工藝條件的影響

凍干過(guò)程分為預(yù)凍、升華干燥（第1階段干燥）、解析干燥（第2階段干燥）3個(gè)主要過(guò)程。

3.1預(yù)凍階段的影響因素

預(yù)凍結(jié)段為真空冷凍干燥的準(zhǔn)備階段，在此過(guò)程中游離的水凝結(jié)成冰，會(huì)影響干燥速率與凍干產(chǎn)品的質(zhì)量。預(yù)凍結(jié)段的影響因素有配方、凍結(jié)速率、凍結(jié)方式、凍結(jié)時(shí)間以及退火等。在此過(guò)程中，物料處于冷凍狀態(tài)，無(wú)聊在冷凍前后狀態(tài)保持不變，并且在冷凍過(guò)程中物料不會(huì)發(fā)生起泡、濃縮、收縮和溶質(zhì)移動(dòng)等不可逆變化，且物料成分在此過(guò)程中不會(huì)受到破壞。

3.2升華干燥階段的影響因素

升華干燥階段是第一個(gè)干燥階段，此階段把水直接變?yōu)闅怏w，排出的過(guò)程，大約能出去九成以上，此階段還需即熱，因?yàn)樵谏A過(guò)程中需要能量的轉(zhuǎn)化。提取物料的不同，熱量的需要也是不同的。影響本階段的因素有升華溫度、升華速率、加熱方式等。

3.3解析干燥階段

解析干燥階段是把前一階段干燥不完全的水繼續(xù)干燥的過(guò)程。在此階段需要足夠高的溫度才能達(dá)到，不過(guò)要注意崩解溫度。此階段需要凍干機(jī)中高真空度，才能使水順利排出，物料內(nèi)外蒸氣壓較大。此階段為第二階段干燥。

4小結(jié)

真空冷凍干燥技術(shù)以其獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)，解決了生物滅活與熱敏藥物的難題，對(duì)于中藥水煎液改為中藥注射劑時(shí)，真空冷凍干燥技術(shù)的凍干粉針劑的研發(fā)與應(yīng)用使很多問(wèn)題迎刃而解。

但在中藥凍干粉針的研制過(guò)程中又有許多需要考慮和注意的問(wèn)題，比如輔料的種類和用量對(duì)成型性和產(chǎn)品水分含量的影響，生產(chǎn)工藝條件的篩選以及凍干過(guò)程中存在的問(wèn)題等。中藥寶貴遺產(chǎn)為我們的民眾健康民族昌盛已經(jīng)和正在發(fā)揮重要作用，深信真空冷凍干燥技術(shù)在中藥制劑的研究和開(kāi)發(fā)上必然有著更為廣闊而美好的前景。