陳 明，劉盼月，席召燕，于 彥，段淑榮

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001)

Fisher-Bickerstaff綜合征

陳 明，劉盼月，席召燕，于 彥，段淑榮

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001)

Fisher綜合征(Miller-Fisher syndrome，F(xiàn)S)、Bickerstaff腦干腦炎(Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE)均為臨床少見疾病，并且常疊加吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)，近年來認(rèn)為FS、BBE、GBS及介于三者之間的疾病為同一疾病譜的組成部分，稱之為Fisher-Bickerstaff綜合征(Fisher-Bickerstaff syndrome，F(xiàn)BS)，這種新的命名對疾病分類及診斷具有重要意義，此文對相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了綜述，以期提高對該類疾病的認(rèn)識。

Bickerstaff腦干腦炎；Miller-Fisher綜合征；吉蘭-巴雷綜合征；Fisher-Bickerstaff綜合征；GQ-1b

1951年，Bickerstaff和Cloake[1]首次報道3例以意識障礙、眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)為表現(xiàn)的病例,考慮定位在中腦，故命名為中腦炎(mesencephalitis)和菱腦炎(rhombencephalitis)。1956年Fisher[2]首次報道了3例上呼吸道感染后出現(xiàn)的以眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、腱反射減退為主要表現(xiàn)的患者，認(rèn)為是一種獨立的疾病類型，此后將該三聯(lián)征稱為Fisher綜合征(Miller-Fisher syndrome，F(xiàn)S)。1957年，Bickerstaff再次報道5例類似病例,發(fā)現(xiàn)患者腦脊液細(xì)胞數(shù)增多，命名為Bickerstaff腦干腦炎(Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE)。前驅(qū)感染史、相同的自身抗體、神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)電生理等有力地證明了BBE、FS、加吉蘭-巴雷綜合征 (Guillain-Barré syndrome，GBS)是從中樞神經(jīng)系統(tǒng)到周圍神經(jīng)系統(tǒng)的一個連續(xù)的疾病譜。2009年，Yuki等[3]提出了Fisher-Bickerstaff綜合征 (FBS)的概念，包括了經(jīng)典的FS、BBE及FS和BBE的重疊型，對于同時存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)受損的診斷有重要意義。

1 Fisher-Bickerstaff綜合征病因及發(fā)病機(jī)制

1.1 Fisher-Bickerstaff綜合征病因

Ito等[4]對34例BBE患者進(jìn)行血清學(xué)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，23%的患者存在空腸彎曲桿菌感染、6%的患者存在流感嗜血桿菌感染。空腸彎曲桿菌是從FS患者和BBE患者中最常分離出來的病原微生物，二者存在相同的感染源也說明其病因類似。68%的BBE患者和83%的FS患者抗GQ1b IgG抗體陽性，大多數(shù)患者也存在抗GT1a IgG抗體。GQ1b的IgG抗體存在3種：抗GQ1b、抗GQ1b/GM1、抗GQ1b/GD1a。Yuki N分析了3例BBE患者，發(fā)現(xiàn)存在高滴度抗GQ1b IgG抗體，并且其滴度隨著患者臨床癥狀的好轉(zhuǎn)而降低[3]。Susuki等[5]發(fā)現(xiàn)從BBE、FS患者中提取的抗GQ1b IgG抗體均可與GT1a結(jié)合，證明二者抗GQ1b IgG抗體是相同的。然而一些FS患者和BBE患者的血清中沒有檢測到抗GQ1b抗體，卻發(fā)現(xiàn)存在抗GM1b及抗GalNAc-GD1a抗體[5]。BBE患者和FS患者體內(nèi)存在相同自身抗體進(jìn)一步證明其免疫機(jī)制并非完全不同，而是存在一定的相同之處。

1.2 Fisher-Bickerstaff綜合征發(fā)病機(jī)制

彎曲桿菌基因感染某些微生物可以引起多種自身免疫性疾病的機(jī)制尚未明確，而空腸彎曲桿菌引起FS及GBS的機(jī)制已經(jīng)明確。CST-II唾液酸轉(zhuǎn)移酶由291個氨基酸殘基構(gòu)成，其活性與第51個氨基酸殘基密切相關(guān)[6]。CST-II(Thr51)可產(chǎn)生GM1和神經(jīng)節(jié)苷脂GD1a的抗原表位，而CST-II(Asn51)可產(chǎn)生GT1a或GD1c的抗原表位，并模仿GQ1b[7]。CST-II(Asn51)菌株經(jīng)常表達(dá)GQ1b表位，而CST-II(Thr51)具有GM1與神經(jīng)節(jié)苷脂GD1a表位。GM1與神經(jīng)節(jié)苷脂GD1a在運(yùn)動神經(jīng)軸索朗飛結(jié)處表達(dá)，還可能在四肢神經(jīng)肌肉接頭處表達(dá)，GQ1b在眼外肌的神經(jīng)肌肉接頭處表達(dá)程度較高。從BBE合并GBS的患者中分離出的空腸彎曲桿菌存在CST-II(Asn51)和GQ1b表達(dá)位點[8]。因此，感染空腸彎曲桿菌(CST-II Asn51)的患者經(jīng)常表現(xiàn)為抗GQ1b IgG抗體陽性、眼肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)；感染空腸彎曲桿菌(CST-II Thr51)的患者更易表現(xiàn)出現(xiàn)抗GM1抗體陽性與抗神經(jīng)節(jié)苷脂GD1a IgG抗體陽性及肢體癱瘓。換言之，感染空腸彎曲桿菌后CST-II多態(tài)性(Thr51/ Asn51)決定了患者的臨床表現(xiàn)和發(fā)病類型。

2 Fisher-Bickerstaff綜合征臨床表現(xiàn)及診治

2.1 損害部位

BBE與FS均為臨床少見的神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘性疾病，一般認(rèn)為BBE常伴有意識障礙和(或)錐體束征陽性，3例死亡BBE患者活檢發(fā)現(xiàn)，死亡的BBE患者腦干存在確切的感染表現(xiàn)[2]，提示存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變；而FS腱反射消失且意識障礙罕見，考慮與外周神經(jīng)病變有關(guān)。近年來相關(guān)學(xué)者認(rèn)為，引起B(yǎng)BE和FS產(chǎn)生共濟(jì)失調(diào)是同一個機(jī)制即本體感覺傳入通路功能紊亂，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)同時被破壞，反駁了BBE是單純中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害和FS是單純周圍神經(jīng)損害的觀點。

2.2 臨床表現(xiàn)

表1 BBE與FS臨床表現(xiàn)及異同點

Ito等[4]將581例存在急性眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)癥狀的患者分為3組并進(jìn)行研究(見表1)，A組53例(存在意識障礙的典型BBE)、B組466例(腱反射減弱或消失而無意識障礙的FS)、C組62例(意識清楚且腱反射存在)?？梢园l(fā)現(xiàn)，BBE與FS的臨床表現(xiàn)具有很高的相似性，只是同一表現(xiàn)出現(xiàn)的概率存在差異。此外，32%的BBE患者存在腦脊液細(xì)胞數(shù)增高而只有4%的FS患者出現(xiàn)這一癥狀，可能與BBE的血腦屏障更易破壞相關(guān)。盡管BBE出現(xiàn)腦脊液蛋白-細(xì)胞分離的概率低于FS，但表明二者具有相同的病因。這表明單純的腦脊液化驗不能區(qū)分BBE和FS。

2.3 預(yù)后

既往認(rèn)為BBE預(yù)后良好，然而王志麗等[9]報道的32例BBE中9例死亡(免疫調(diào)節(jié)治療組4例，未免疫調(diào)節(jié)治療組5例)，死亡患者占昏迷患者的70%，占需要機(jī)械輔助通氣患者的75%，可能與腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)、呼吸中樞嚴(yán)重破壞有關(guān)；98%的FS患者癥狀完全消失，與既往報道的研究結(jié)果一致。

2.4 電生理及頭顱影像學(xué)特點

Ito等[4]發(fā)現(xiàn)，75%的BBE患者、74%的FS患者出現(xiàn)H反射消失，但是常規(guī)的運(yùn)動神經(jīng)、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查往往正常。57%的BBE和25%的FS患者腦電圖出現(xiàn)彌漫性慢活動θ波或者δ波，但是全部FS患者都神志清楚。BBE及FS均很少出現(xiàn)SEP異常。11%的BBE患者的核磁T2相出現(xiàn)高信號，部位為腦橋、丘腦、小腦、延髓、中腦、小腦上腳、胼胝體，而1%的FS患者核磁出現(xiàn)異常。臨床癥狀介于FS和BBE的其他患者中，7%出現(xiàn)異常信號主要位于腦橋、延髓、小腦中腳。

2.5 診斷

Odaka等提出FS、BBE及重疊型的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]:

必需條件

FS:①4周內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性、相對對稱的眼肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)；②腱反射減弱或消失；③肢體肌力≥4級。

BBE:①4周內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性、相對對稱的眼肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)；②意識障礙或錐體束征陽性；③肢體肌力≥4級。

支持條件：

①發(fā)病前4周內(nèi)有感染史；②腦脊液蛋白細(xì)胞分離；③血清抗GQ1b抗體陽性。

FS+GBS(FS/GBS):具有眼肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)，且肌力≤3級。

國家衛(wèi)生計生委重點臨床?？平ㄔO(shè)項目——神經(jīng)內(nèi)科(No.Y29090752-0001)

陳明(1988-)，男，河北滄縣人，在讀碩士，主要研究方向：腦血管病、神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病。

段淑榮，女,黑龍江人，博士后，主任醫(yī)師，教授，研究方向：神經(jīng)系統(tǒng)疑難病。

R 74

C

10.3969/j.issn.1673-1492.2017.02.021

來稿日期：2016-08-29