蔣維佳，焦 玲，黃 荷，李世軍，劉 艷，朱英武，徐 竹，孫美璐，方旭明，韓 璐，熊 潔,蔡立君

?

貴州省2010-2015年克-雅病病例監(jiān)測結(jié)果分析

蔣維佳1，焦 玲2，黃 荷1，李世軍1，劉 艷3，朱英武2，徐 竹2，孫美璐2，方旭明2，韓 璐4，熊 潔2,蔡立君2

目的 分析2010-2015年貴州省克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)監(jiān)測病例流行病學(xué)、臨床特征、以及病例轉(zhuǎn)歸情況。方法 對貴州省克-雅病監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)的疑似病例的流行病學(xué)、臨床特征以及隨訪資料進行分析，同時結(jié)合病例腦脊液、血液標(biāo)本的實驗室檢測結(jié)果。結(jié)果 2010-2015年貴州省報告的23例CJD疑似病例中發(fā)現(xiàn)CJD病例11例，其中sCJD臨床診斷病例8例，sCJD臨床疑似病例2例，gCJD確診診斷病例1例。11例病例中，首發(fā)癥狀以快速進行性癡呆為主要表現(xiàn)，其次是精神癥狀、錐體外系癥狀、小腦癥狀和皮質(zhì)性失明；臨床癥狀中進行性癡呆為主要癥狀，其次是視覺或小腦障礙、肌陣攣、錐體系/錐體外系功能異常、無動性緘默；輔助檢查以頭顱核磁共振(MRI)異常為主(45.45%)；實驗室檢測腦脊液14-3-3蛋白陽性率較高(70%)，血液標(biāo)本中朊蛋白基因(PRNP)檢測129位氨基酸多態(tài)性均為M/M型，除1例gCJD確診診斷病例PRNP基因檢測發(fā)現(xiàn)D178N突變外，均未發(fā)現(xiàn)其它位點突變。11例CJD病例無季節(jié)、地區(qū)聚集性和職業(yè)傾向，以男性為主，年齡中位數(shù)在65歲，主要為漢族。流行病學(xué)史無特殊。對所有CJD病例在報告當(dāng)年進行隨訪，失訪率27%，大多數(shù)病例均在1年內(nèi)死亡。結(jié)論 2010-2015年貴州省CJD病例中以sCJD為主，其流行病學(xué)特征與同期全國監(jiān)測情況相符。首次在貴州省發(fā)現(xiàn)1例gCJD病例，其PRNP基因突變與2011-2014年全國CJD監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)的gCJD突變位點均不相同，與河南2011-2013年間報告的2例遺傳型朊蛋白病病例在臨床表現(xiàn)及PRNP基因突變位點相似。

克-雅??；監(jiān)測；特征

克-雅病(Creutzfeldt-Jakob Diseas，CJD)是由德國神經(jīng)病理學(xué)家Creutzfeldt H.G.和Jakob A.M.發(fā)現(xiàn)的一類感染人類的朊病毒病，包括散發(fā)型(sCJD)、遺傳或家族型(gCJD/fCJD)、醫(yī)源型(iCJD)和變異型(vCJD)。克-雅病引起人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)不可逆的退行性病變，有通過神經(jīng)外科手術(shù)、器官移植、腦垂體提取物注射以及輸血途徑進行傳播的潛在風(fēng)險[1]，且潛伏期長，病死率為100%。CJD在全球范圍均有病例發(fā)生，年發(fā)病率為1/100萬[2]。貴州省自2006年作為全國首批少數(shù)監(jiān)測點即已納入全國克-雅病監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，至今已開展CJD監(jiān)測工作近10年，本研究重點分析2010-2015年貴州省CJD監(jiān)測病例的臨床特征、流行病學(xué)以及病例轉(zhuǎn)歸情況，為貴州省CJD的防控提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象 按照《全國克-雅病(CJD)監(jiān)測方案(試行)》要求，將貴州省2010-2015年監(jiān)測點醫(yī)院報告的疑似CJD病例作為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)快速進行性癡呆、肌陣攣、視覺或小腦功能障礙、錐體/錐體外系功能異常、無動性緘默等臨床癥狀和體征的病人；50歲以下出現(xiàn)精神癥狀和進行性癡呆病人。

1.2 標(biāo)本采集與實驗室檢測 由監(jiān)測點醫(yī)院采集患者腦脊液2 mL、EDTA抗凝血標(biāo)本3 mL。標(biāo)本送至中國疾病預(yù)防控制中心朊病毒室進行腦脊液14-3-3蛋白檢測、血PRNP基因129位氨基酸多態(tài)性檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 卡方檢驗，對40%的格子理論頻數(shù)小于5的數(shù)據(jù)用Fisher確切概率法。

2 結(jié) 果

2.1 病例概況 2010-2015年貴州省共報告CJD疑似病例23例，依據(jù)《全國克-雅病(CJD)監(jiān)測方案(試行)》診斷標(biāo)準(zhǔn)，共發(fā)現(xiàn)CJD病例11例，其中sCJD臨床診斷病例8例，占報告病例數(shù)的34.78%；sCJD臨床疑似病例2例，占報告病例數(shù)的8.7%；gCJD確診診斷病例1例，占報告病例數(shù)的4.35%。

表1 2010-2015年貴州省CJD監(jiān)測病例數(shù)
Tab.1 Number of CJD cases detected in Guizhou Province,2010-2015

YearReportedcasesClinicaldiagnosedcasesProbablesCJDPossiblesCJDConfirmeddiagnosisgCJD201032102011601020123200201342002014410120153100Total23821

2.2 流行病學(xué)特征

2.2.1 時間分布 每年均有病例報告，主要在3月(5例)，7月(4例)和5、9月(各3例)。sCJD臨床診斷病例和臨床疑似病例也主要出現(xiàn)在3月(4例)、7、9月(2例)和5、12月(各1例)，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析各月份間無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

圖1 2010-2015年貴州省CJD監(jiān)測病例報告時間Fig.1 Monthly distribution of CJD detected cases in Guizhou Province,2010-2015

2.2.2 地區(qū)分布 11例病例中，長久居住地分布于貴州省6個市(州)9個市縣。其中居住地在貴陽市較多，占比27.27%(3/11)，其余8個市縣分別是開陽縣、畢節(jié)市、納雍縣、六枝特區(qū)、惠水縣、安順市、平壩縣、榕江縣，均各自占比9.1%(1/11)。

2.2.3 人群分布：sCJD臨床診斷病例職業(yè)分布廣泛，sCJD臨床疑似病例和gCJD確診病例數(shù)較少，其職業(yè)分布主要是工人和農(nóng)民。所有病例均否認有與CJD相關(guān)的職業(yè)接觸史。 男女比例為8∶3，8名sCJD臨床診斷病例中男女比例7∶1，2名sCJD臨床疑似病例男女比例1∶1，1例gCJD確診病例為女性。11例病例中，年齡最小的40歲，最大的76歲，年齡中位數(shù)65歲。民族以漢族為主(8/11)，其余分別為彝族、布依族和苗族。

表2 2010-2015年貴州省CJD病例職業(yè)分布情況
Tab.2 Population distribution of CJD cases in Guizhou Province,2010-2015

PopulationTypeProbablesCJDPossiblesCJDConfirmeddiagnosisgCJDWorker210Farmers211Engineer100Teacher300Total821

表3 2010-2015年貴州省CJD病例年齡分布情況
Tab.3 Age distribution of CJD cases in Guizhou Province,2010-2015

AgeProbablesCJDcasesPossiblesCJDcasesConfirmeddiagnosisgCJDcasesTotal≥402002≥500011≥605207≥701001

2.3 臨床特征 11例病例中，首發(fā)癥狀以快速進行性癡呆為主，其次是精神癥狀、錐體外系癥狀、小腦癥狀和皮質(zhì)性失明；臨床癥狀中進行性癡呆為主要癥狀，其次依次是視覺或小腦障礙、肌陣攣、錐體系/錐體外系功能異常、無動性緘默，其它表現(xiàn)主要為精神異常。11例病例中均進行了頭顱核磁共振(MRI)檢測，5例MRI提示異常(45.45%)，主要表現(xiàn)為尾狀核及殼核高信號，其中1例gCJD確診診斷病例MRI還出現(xiàn)DW1顯示對稱性或不對稱性皮質(zhì)緞帶征,DW1、FLAIR顯示雙側(cè)丘腦枕(后結(jié)節(jié))高信號。9例進行了腦電圖檢測，1例腦電圖異常(11.11%)，表現(xiàn)為周期性的三相波。

圖2 2010-2015年貴州省CJD病例首發(fā)癥狀Fig.2 Initial symptom of CJD detected cases in Guizhou Province,2010-2015

圖3 2010-2015年貴州省CJD病例臨床癥狀及檢測情況Fig.3 Symptom and laboratory testing of CJD cases detected in Guizhou Province,2010-2015

2.4 既往史 1例sCJD臨床疑似診斷病例曾因公在發(fā)病的26年前駐約旦2年半，其余病例均否認有出國史；1例sCJD臨床診斷病例在發(fā)病前3年因肺癌切除術(shù)有過輸血史外，其余病例均否認有輸血史；所有病例均否認有家族史、神經(jīng)外科及器官移植手術(shù)史、腦垂體提取激素使用史以及獻血史。

2.5 實驗室檢測結(jié)果：11例病例中僅1例未采集腦脊液標(biāo)本，其余均采集了血液和腦脊液標(biāo)本，共計21份。經(jīng)中國疾病預(yù)防控制中心朊病毒室檢測，腦脊液中14-3-3蛋白陽性的病例7例(70%)；血液標(biāo)本中朊蛋白基因(PRNP)檢測129位氨基酸多態(tài)性均為M/M型，除1例gCJD確診診斷病例PRNP基因檢測發(fā)現(xiàn)D178N突變外，均未發(fā)現(xiàn)其它位點突變。

表4 2010-2015年貴州省CJD病例實驗室檢測情況
Tab.4 Laboratory testing of CJD cases in Guizhou Province,2010-2015

TypeLaboratorytestingCFSBlood14-3-3proteinPRNPgeneAllele129PositiveNegativeNomutationMutationM/MOthersProbablesCJD718080PossiblesCJD012020ConfirmeddiagnosisgCJD01/11/Total73101110

2.6 隨訪 所有診斷病例均在當(dāng)年進行隨訪，3例sCJD臨床診斷病例失訪，失訪率27%。8例sCJD臨床診斷病例中，1例病情無明顯變化，1例病情加重，3例死亡，死亡病例中2例在發(fā)病后1個月左右死亡，1例在發(fā)病后1年死亡；2例sCJD臨床疑似診斷病例中，1例病情穩(wěn)定后出院，1例病情無明顯變化；1例gCJD確診診斷病例發(fā)病后3個月死亡。

3 討 論

人類CJD首次報道于1922年，目前不明原因的散發(fā)型CJD占85%左右、家族遺傳型5%～15%、醫(yī)源型1%左右，自首次報道以來其發(fā)病率一直保持穩(wěn)定，散發(fā)型和家族遺傳型CJD的發(fā)病率約1～2人/百萬/年[3]。2010-2015年全國sCJD臨床診斷病例占報告病例數(shù)波動于26.03%～44.14%之間， sCJD臨床疑似病例占比波動于4.63%～11.98%之間，gCJD診斷病例占比波動于3.09%～4.65%之間，沒有發(fā)現(xiàn)病例具有時間、地區(qū)以及人群聚集性[4-7]。我省2010-2015年CJD病例監(jiān)測情況較全國大致相同。所有CJD病例均否認有流行病學(xué)相關(guān)史，主要為不明原因的sCJD。病例報告及發(fā)病時間無季節(jié)聚集性，地區(qū)分布上長久居住地以貴陽較多，但考慮就近就診以及診斷水平等因素，總體地區(qū)分布不具有聚集性，也無明顯職業(yè)傾向；發(fā)病年齡集中在65歲左右人群，性別分布上以男性較多；大多數(shù)CJD病例在發(fā)病后1年內(nèi)死亡，與國內(nèi)一些研究整體上患者生存時間<2年相一致[2]。

本研究發(fā)現(xiàn)，無論是臨床診斷sCJD還是疑似sCJD，快速進行性癡呆均為主要首發(fā)癥狀和臨床表現(xiàn)；輔助檢查中MRI的異常較常見，腦電圖異常表現(xiàn)不明顯，腦脊液的14-3-3蛋白陽性率較高；血液標(biāo)本中PRNP基因檢測129位氨基酸多態(tài)性均為M/M型，符合我國漢族人群主要基因型特點[8]。提示臨床醫(yī)生遇到年齡65歲左右的人群，在排除了其他疾病引起的快速進行性癡呆后，可考慮克-雅病的可能，優(yōu)先選擇MRI檢測，至少進行腦電圖檢測。如果MRI出現(xiàn)尾狀核及殼核高信號或DW1顯示對稱性或不對稱性皮質(zhì)“緞帶征”或DW1、FLAIR雙側(cè)丘腦枕(后結(jié)節(jié))高信號的表現(xiàn)，或者腦電圖出現(xiàn)周期性三相波，便可聯(lián)系當(dāng)?shù)丶部刂行?，采集腦脊液和血液標(biāo)本進行針對性檢測。

研究中發(fā)現(xiàn)1例臨床及首發(fā)癥狀均為進行性癡呆，腦電圖見周期性三相波，MRI未見尾狀核及殼核高信號和雙側(cè)丘腦枕(后結(jié)節(jié))高信號，腦脊液14-3-3蛋白陽性的臨床診斷sCJD患者，經(jīng)后期隨訪了解最后確診為病毒性腦炎，可見14-3-3蛋白陽性在腦炎患者中亦可出現(xiàn)。雖然14-3-3蛋白在診斷sCJD患者中敏感度為95.4%，但于雪凡、郭燕軍等人分別在各自的研究中發(fā)現(xiàn)，在一些非CJD癡呆、腦損傷、腦炎、腦梗死和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等疾病中腦脊液14-3-3蛋白也呈陽性，因而此項檢測不能成為CJD的鑒別診斷依據(jù)，需結(jié)合臨床、影像及其它一些實驗檢測綜合判定[9-10]。克-雅病確診的金標(biāo)準(zhǔn)腦活檢，由于有創(chuàng)性且風(fēng)險性較高，患者家屬接受程度低，很少能開展，因此對于CJD這種進展性疾病在未經(jīng)腦組織活檢確診的情況下，病例隨訪具有非常重要的作用。隨訪過程中可動態(tài)監(jiān)測患者病情進展、生存狀態(tài)等情況，為CJD的深入研究可以提供更多資料。

本次研究首次在貴州省發(fā)現(xiàn)gCJD病例。該病例女性，50歲，苗族，務(wù)農(nóng)，以快速進行性癡呆及精神癥狀為首發(fā)癥狀入院，否認患者家族中有類似病例，腦電圖無典型異常，MRI尾狀核及殼核高信號，DW1顯示對稱性或不對稱性皮質(zhì)緞帶征，DW1、FLAIR顯示雙側(cè)丘腦枕(后結(jié)節(jié))高信號，腦脊液14-3-3蛋白陰性，129位氨基酸多態(tài)性為M/M型，219位氨基酸多態(tài)性為E/E型，PRNP基因檢測發(fā)現(xiàn)特定的基因突變-D178N突變。依據(jù)《克-雅病診斷標(biāo)準(zhǔn)及處理原則》該病例為gCJD確診病例，患者發(fā)病3個月后死亡。該病例的PRNP基因突變與2011-2014年全國CJD監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)的gCJD突變位點V203I、E196A、E200K、T188K、R208H、V180I、T183A均不相同[4-7]，而與河南2011-2013年間報告的2例遺傳型朊蛋白病病例在臨床表現(xiàn)及PRNP基因突變位點相似[11]。gCJD占CJD病例的5%～15%，且有明顯遺傳傾向[3]，由于患者家屬拒絕進一步對患者一級親屬采樣，因而未能對該病例直系親屬情況進行深入調(diào)查PRNP基因分析。積極有效的宣傳雖然可減少患者家屬對疾病的恐懼心理，但由于至今尚無有效的治療及預(yù)防措施，使得患者及家屬存在一定心理負擔(dān)，這也對我們醫(yī)療衛(wèi)生工作者進一步研究該病的防治提供動力。

[1] Puoti G，Bizzi A，F(xiàn)orloni G，et al. Sporadic human prion diseases：molecular insights and diagnosis[J]. Lancet Neurol,2012,11(7): 618-628.

[2] Wang JC,Chen C,Shi Q,et al. Follow up of 96 sporadic Creutzfeldt-Jakob disease cases in China[J]. Dis Surveill,2013,28(5)：344-346.(in Chinese)

王吉春，陳操，石琦，等.我國96例散發(fā)型克-雅病患者隨訪調(diào)查及生存分析[J].疾病監(jiān)測，2013,28(5)：344-346.

[3] The national creutzfeldt-jakob disease (CJD) monitoring program (trial) [Z]. 2010.(in Chinese)

全國克雅氏病(CJD)監(jiān)測方案(試行)[Z].2010

[4] Shi Q,Chen C,Zhou W,et al. Surveillance of Creutzfeldt-Jakob disease in China,2011[J]. Dis Surveill,2012,27(12): 928-931. (in Chinese)

石琦，陳操，周偉，等.2011年中國克雅氏病監(jiān)測病例特征病例分析[J].疾病監(jiān)測，2012,27(12)：928-931.

[5] Wang JC,Chen C,Zhou W,et al. Surveillance of Creutzfeldt-Jakob diseasecases in China,2012[J]. Dis Surveill,2014,29(1): 9-13. (in Chinese)

王吉春,陳操,周偉,等.2012年中國克雅氏病監(jiān)測病例特征病例分析[J].疾病監(jiān)測,2014,29(1): 9-13.

[6] Zhang XM,Zhou W,Zhang BY,et al. Characteristics of patients with Creutzfeldt-Jakob disease in China,2013[J]. Dis Surveill,2014,29(4): 271-275. (in Chinese)

張曉美,周偉,張寶云,等.中國2013年克雅氏病監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)病例特征分析[J].疾病監(jiān)測,2014,29(4): 271-275.

[7] Xiao K,Zhou W,Zhang BY,et al. Characteristics of Creutzfeldt-Jakob disease cases in China,2014[J]. Dis Surveill,2016,31(1): 18-23. (in Chinese)

肖康,周偉,張寶云,等.2014年中國克雅氏病監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)病例特征分析[J].疾病監(jiān)測,2016,31(1): 18-23.

[8] Hou XS,Gao C,Zhang BY,et al. Characteristics of polymorphism of 129th amino acid in PRNP among Han and Uighur Chinese[J]. Chin J Exp Clin Virol,2002,16(2): 105-108. (in Chinese)

侯星生,高晨,張寶云,等.中國不同民族人群中PrP蛋白基因第129位氨基酸多態(tài)性分析[J].中華實驗和臨床病毒學(xué)雜志,2002,16(2): 105-108.

[9] Yu XF,Ling SH,Zhao Y. Detection of 14-3-3 Proetin in deferent Creutzfeldt-Jakob disease cases in CNS[J]. J Clinic Neurol,2006,19(1): 77-78. (in Chinese)

于雪凡,林世和,趙珩.腦脊液14-3-3蛋白對不同類型Creutzfeldt-Jakob病的診斷價值[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2006,19(1): 77-78.

[10] Guo YJ,Fang ZJ,Zhou W,et al. Detection of 14-3-3 proetin in 150 samples of cerebrospinal fluid from CJD and other disorder in CNS[J]. Chin J Clin Neurosci,2008,16(5): 490-494. (in Chinese)

郭燕軍,馮子敬,周偉,等.腦脊液14-3-3蛋白檢測在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的診斷價值[J].中國臨床神經(jīng)科學(xué),2008,16(5): 490-494.

[11] Li LS. Analysis clinical data of 4 genetic Creutzfeldt-Jakob cases[D]. Xinxiang: Xinxiang Medical University,2014: 1-45. (in Chinese)

李雷申.4例遺傳型人類朊蛋白病臨床資料分析[D].新鄉(xiāng): 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院,2014:1-45.

Surveillance of Creutzfeldt-Jakob diseases cases in Guizhou Province, China,2010-2015

JIANG Wei-jia1,JIAO Ling2,HUANG He1,LI Shi-jun1,LIU Yan3,ZHU Yin-wu2, XU Zhu2,SUN Mei-lu2,FANG Xu-min2,HAN Lu4,XIONG Jie2,CAI Li-jun2

(1.GuizhouProvincialCenterforDiseasesPreventionandControl,Guiyang550004,China; 2.DepartmentofNeurology,GuizhouMedicalUniversityAffiliatedHospital,Guiyang550004,China; 3.DepartmentofNeurology,theSecondPeople'sHospitalofGuizhouProvince,Guiyang550004,China; 4.DepartmentofNeurology,thePeople'sHospitalofGuizhouProvince,Guiyang550004,China)

We analyze the epidemiology,clinical features,and outcome of the patients with Creutzfeldt-Jakob diseases (CJD) in Guizhou Province from 2010 to 2015. The epidemiology,clinical characteristics and follow-up data of CJD suspected patients obtained from Guizhou CJD surveillance network were analyzed. The testing results of cerebrospinal fluid (CFS) and blood from the patients were also collected and analyzed. Results showed that a total of 11 CJD cases was found from 23 reported CJD suspected patients in Guizhou from 2010 to 2015,including 8 probable sporadic CJD(sCJD) cases,2 possible sCJD cases and 1 genetic CJD(gCJD) case. In 11 cases,rapidly progressive dementia was the major initial symptom,following by mental symptoms,extrapyramidal symptoms,signs and cerebellum cortical blindness. Clinical symptoms of progressive dementia were the main symptoms,following by visual or cerebellar dysfunction,myoclonus,cone system/extrapyramidal dysfunction,and akinetic mutism. Most of cases were abnormal in MRI (45.45%) and 14-3-3 protein detection in CSF(70%). The 14-3-3 blood samples of prion gene 129 amino acids (PRNP) polymorphisms were M/M type,excepting for 1 case gCJD confirmed diagnosis cases with D178N mutation in PRNP gene. Eleven CJD cases did not show season and regional clusterings and vocational tendency. The majority of the cases were male,the median age was 65,and mainly were the Han nationality. For all cases of CJD reported during that year for follow-up,the lost-to-follow-up rate was 27%,and the majority of cases died within one year. The sCJD cases were the majority in CJD cases of Guizhou Province,2010-2015. The epidemiological characteristics were similar to the national monitoring cases in the same period.

CJD; monitoring; characteristics

Jiao Ling,Email: jiaoling5151@sina.com

10.3969/j.issn.1002-2694.2017.05.010

焦 玲，Email:jiaoling5151@sina.com

1.貴州省疾病預(yù)防控制中心傳防所，貴陽 550004； 2.貴州省醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，貴陽 550004； 3.貴州省第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，貴陽 550004； 4.貴州省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，貴陽 550004

R512.99

A

1002-2694(2017)05-0436-05

2016-10-19 編輯：王曉歡