吳淑蓮　榮福

【摘要】 綜述近5年來白藜蘆醇抗肺癌作用機(jī)制的研究進(jìn)展，結(jié)果顯示，白藜蘆醇可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制肺癌細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移、抑制血管生長因子、調(diào)節(jié)MicroRNA的水平、抗氧化及輔助化療藥物等達(dá)到抗肺癌作用。

【關(guān)鍵詞】 白藜蘆醇； 肺癌； 研究進(jìn)展

Antitumor Mechanisms of Resveratrol in Lung Cancer/WU Shu-lian，RONG Fu.//Medical Innovation of China，2017，14（14）：131-134

【Abstract】 Advances in antitumor mechanisms of resveratrol in lung cancer in the recent 5 years were summarized.The results showed that Resveratrol could induce cell apoptosis and suppress lung cancer invasion and metastasis.Moreover，Resveratrol could regulate the expression of vascular endothelial growth factor to inhibit the growth of lung cancer.The antitumor effect of Resveratrol can be achieved by antioxidation，and by regulating the level of MicroRNA and assisting the chemotherapy drugs.

【Key words】 Resveratrol； Lung cancer； Advance

First-authors address：Postgraduate Academy of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.14.035

白藜蘆醇（Resveratrol，Res），又稱為芪三酚，是一種天然多酚類物質(zhì)， 1940年首次從毛葉藜蘆的根部中分離得到的，分子式為C14H12O3，其化學(xué)名稱為反式-3，4，5-1，2二苯乙烯，廣泛存在于葡萄、虎杖、花生中。早期研究表明，白藜蘆醇具有抗炎、抗菌、平喘、保護(hù)心肌，抗血小板凝集、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用。此外，白藜蘆醇對多種腫瘤有顯著的抗腫瘤效應(yīng)，如肝癌、乳腺癌、前列腺癌等。近年來多項(xiàng)研究證明，白藜蘆醇對多種肺癌細(xì)胞有明顯的抑制增殖的作用。本文對白藜蘆醇的抗肺癌的具體作用機(jī)制綜述如下。

1 白藜蘆醇誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡

研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可通過多種機(jī)制誘導(dǎo)肺癌凋亡。Wang等[1]發(fā)現(xiàn)在肺腺癌A549細(xì)胞中，白藜蘆醇能有效誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡，以25 μmol/L和200 μmol/L白藜蘆醇作用24 h后，增殖抑制率分別為12.4%和89.7%。該研究通過DAPI染色觀察到，用藥組見凋亡細(xì)胞的核分裂像明顯，細(xì)胞核邊緣不規(guī)側(cè)，細(xì)胞核碎片增多，而對照組細(xì)胞核完整，藥物濃度越高，該現(xiàn)象越明顯。此外，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可上調(diào)p53、Bax、cleaved caspase-3蛋白的表達(dá)，同時下調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá)。也有研究表明，以白藜蘆醇處理肺腺癌A549細(xì)胞后，線粒體電位顯著下降，且細(xì)胞周期阻滯于G2期和S期，從而誘導(dǎo)凋亡[2]。Zhang等[3]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇在肺腺癌A549細(xì)胞中，可有誘導(dǎo)凋亡與自噬的作用，p62在細(xì)胞自噬向細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)變過程中起連接作用，p62通過抑制Fas/Cav-1復(fù)合物的形成抑制凋亡，但白藜蘆醇誘導(dǎo)的自噬性p62降解可促進(jìn)Fas/Cav-1復(fù)合物的形成，這可激活caspase-8并介導(dǎo)Beclin-1裂解，導(dǎo)致Beclin-1 C末端片段易位至線粒體，啟動細(xì)胞凋亡。白藜蘆醇可抑制人多藥耐藥細(xì)胞SPC-A-1/CDDP的增殖，降低多種化療藥物的IC50值，如順鉑、吉非替尼、紫杉醇，其機(jī)制與白藜蘆醇下調(diào)凋亡抑制蛋白survivin的表達(dá)有關(guān)[4]。白藜蘆醇可通過降低細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制凋亡蛋白的表達(dá)水平誘導(dǎo)凋亡的發(fā)生。白藜蘆醇誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制還包括抑制NF-κB mRNA和蛋白的表達(dá)[5]。NF-κB是一種普遍存在于細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子，具有高度保守的特性，可調(diào)控多種基因的表達(dá)，從而參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞的增殖分化、細(xì)胞凋亡等生理過程，而且腫瘤的發(fā)生發(fā)展與NF-κB的活性密切相關(guān)。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過降低細(xì)胞內(nèi)活性氧、p53水平以及升高Bcl-2水平對LPS所誘導(dǎo)的人肺泡上皮細(xì)胞A549凋亡起到保護(hù)作用[6]。

2 白藜蘆醇抑制肺癌侵襲和轉(zhuǎn)移

肺癌細(xì)胞遷徙和侵襲是肺癌進(jìn)展的重要原因之一。白藜蘆醇通過抑制p65核轉(zhuǎn)位至NF-κB的活性受到抑制，從而抑制NF-κB介導(dǎo)的MMP-9的轉(zhuǎn)錄而抑制NCI-H446細(xì)胞侵襲遷移的作用[7]。MMP-9基因的轉(zhuǎn)錄水平受上游啟動序列的調(diào)控，如NF-κB、SP-1等，其中NF-κB是MMP-9最重要的上游調(diào)控原件，與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。陳海霞等[8]發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可抑制肺腺癌A549細(xì)胞的黏附和侵襲，其機(jī)制可能下調(diào)與MMP-2蛋白表達(dá)及上調(diào)TIMP-2蛋白表達(dá)有關(guān)。白藜蘆醇可抑制血紅素加氧酶-1（HO-1），使肺癌A549細(xì)胞內(nèi)MMP-2、MMP-9的表達(dá)降低，從而降低肺癌A549細(xì)胞的侵襲力[9]。Epithelial-Mesenchymal Transition（EMT），即上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，指上皮細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上發(fā)生向間充質(zhì)細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)變并獲得遷移的能力。有研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌A549細(xì)胞中，白藜蘆醇可通過增加上皮表型標(biāo)志物E-cadherin的表達(dá)和抑制間質(zhì)表型標(biāo)記物纖連蛋白和波形蛋白的表達(dá)抑制TGF-β1誘導(dǎo)的EMT ，從而抑制肺癌的侵襲與轉(zhuǎn)移[10]。白藜蘆醇可下調(diào)肺癌A549細(xì)胞與肺癌95D細(xì)胞中趨化因子受體CCR7的表達(dá)參與其抑制肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的過程[11]。

3 抑制腫瘤組織新生血管的生成

腫瘤新生血管的形成受到多種血管生長因子的調(diào)節(jié)，VEGF是目前已知較為重要一種促血管生長因子，近年研究發(fā)現(xiàn)，VEGF可特異性促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂、增殖和遷移，誘導(dǎo)微血管形成。微血管密度是反映腫瘤血管形成的重要指標(biāo)之一，常用于血管抑制藥物的療效評價。研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可通過下調(diào)VEGF表達(dá)及降低微血管密度而抑制肺癌組織內(nèi)血管形成[12]。

4 MicroRNA在白藜蘆醇抗肺癌中的研究進(jìn)展

MicroRNA（miRNA）是一類由內(nèi)源基因編碼的長度約為22個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，主要參與轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控，與肺癌密切相關(guān)。韓志遠(yuǎn)等[13]發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇通過上調(diào)miRNA-622的表達(dá)抑制H460細(xì)胞的生長。miRNA-200c的表達(dá)可提高肺癌H460細(xì)胞對白藜蘆醇的敏感性，其機(jī)制可能與其靶向調(diào)節(jié)RECK基因有關(guān)[14]。Reversion-inducing cystein-rich protein with kazal motifs（RECK），即反轉(zhuǎn)錄富含半胱氨酸蛋白，是一種與內(nèi)激網(wǎng)應(yīng)急相關(guān)的蛋白。在該研究中發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染miR-200c后，白藜蘆醇可進(jìn)一步提高肺癌細(xì)胞RECK的表達(dá)，激活內(nèi)激網(wǎng)應(yīng)激和JNK信號通路，進(jìn)一步加強(qiáng)其抗肺癌作用[15]。

5 白藜蘆醇抑制肺癌細(xì)胞增殖的其他機(jī)制

白藜蘆醇可通過活性氧（ROS）介導(dǎo)的DNA損傷而誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞的早衰[16]。白藜蘆醇對A549細(xì)胞具有放射增敏的作用，其機(jī)制可能與抑制survivin蛋白表達(dá)有關(guān)[17]。此外，Liao等[18]發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可提高非小細(xì)胞肺癌NCL-H838細(xì)胞的放射敏感性，其機(jī)制與NF-κB的抑制和細(xì)胞周期S期的阻滯有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能抑制實(shí)驗(yàn)動物體內(nèi)肺癌瘤塊的生長，可上調(diào)超氧化物歧化酶（SOD）活性，并降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)的丙二醛（MDA）含量及活性氧（ROS）含量，其抗氧化作用是其抗肺癌的機(jī)制之一[19]。白藜蘆醇可通過靶向EGFR和c-Met信號傳導(dǎo)通路抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的生長[20]。白藜蘆醇在非小細(xì)胞肺癌中可能通過靶向調(diào)節(jié)Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制己糖激酶Ⅱ介導(dǎo)的糖酵解，從而起抗肺癌作用[21]。此外，白藜蘆醇可調(diào)節(jié)在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的氧化還原代謝和細(xì)胞增殖相關(guān)基因的mRNA轉(zhuǎn)錄[22]。楊凱等通過研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可能通過抑制巨噬細(xì)胞移動抑制因子（MIF）表達(dá)抑制小鼠Lewis肺癌的生長[23]。白藜蘆醇可有效抑制IGF-Ⅰ介導(dǎo)的A549肺癌細(xì)胞增殖，其作用機(jī)制可能與白藜蘆醇降低A549肺癌細(xì)胞IGF-I受體mRNA表達(dá)及AKT、ERK1/2磷酸化相關(guān)[24]。也有研究表明，在肺癌A549細(xì)胞中，白藜蘆醇可降低長鏈非編碼RNA BC043009的表達(dá)水平的使肺癌A549細(xì)胞的增殖能力下降[25]。

6 白藜蘆醇對肺癌的其他生物學(xué)效應(yīng)。

有研究發(fā)現(xiàn)，在人肺癌PC9細(xì)胞中，白藜蘆醇可增敏腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TNF-related apoptosis-inducting ligand，TRAIL）對肺癌PC9細(xì)胞的促凋亡作用，其機(jī)制可能與死亡受體4（Death receptor，DR4）的上調(diào)有關(guān)[26]。研究表明，白藜蘆醇通過下調(diào)XRCC1的表達(dá)水平，從而提高非小細(xì)胞肺癌對依托泊苷的化療敏感性[27]。XRCC1基因是一種參與堿基切除修復(fù)的支架蛋白，受信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子ERK1/2和AKT調(diào)節(jié)，在肺癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。白藜蘆醇聯(lián)合順鉑可通過調(diào)節(jié)自噬性細(xì)胞死亡協(xié)同順鉑誘導(dǎo)人肺腺癌A549細(xì)胞凋亡[28]。Nie等[29]發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可通過抑制survivin表達(dá)和誘導(dǎo)PUMA表達(dá)，協(xié)同增強(qiáng)厄洛替尼的抗非小細(xì)胞肺癌作用。槲皮素聯(lián)合白藜蘆醇對小鼠Lewis肺癌細(xì)胞生長具有明顯的協(xié)同抑制作用，其機(jī)制可能與下調(diào)VEGF和MMP-2表達(dá)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡有關(guān)[30]。白藜蘆醇可增敏吉非替尼，其對T細(xì)胞分化蛋白（myelin and lymphocyte protein）基因去甲基化的影響可能是其增敏吉非替尼的機(jī)制之一[31]。此外，有研究表明，白藜蘆醇能促進(jìn)NK細(xì)胞的生長，且增加其對肺癌細(xì)胞株A549的殺傷活性[32]。

綜上所述，白藜蘆醇作為天然植物藥物，其對肺癌細(xì)胞具有抑制增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)MicroRNA的水平、抗氧化及輔助化療藥物等多種藥理作用。白藜蘆醇作為一種新型的防治肺癌藥物具有廣闊的應(yīng)用前景，值得進(jìn)一步深入研究。

參考文獻(xiàn)

[1] Wang X，Wang D，Zhao Y.Effect and Mechanism of Resveratrol on the Apoptosis of Lung Adenocarcinoma Cell Line A549[J].Cell Biochemistry and Biophysics，2015，73（2）：527-531.

[2]劉盛楠，邵淑麗，隋文靜，等.白藜蘆醇誘導(dǎo)肺癌A549細(xì)胞凋亡[J].基因組學(xué)與應(yīng)用生物學(xué)，2015，34（4）：685-691.

[3] Zhang J，Ma K，Qi T，et al.P62 regulates resveratrol-mediated Fas/Cav-1 complex formation and transition from autophagy to apoptosis[J].Oncotarget，2015，6（2）：789-801.

[4] Zhao W，Bao P，Qi H，et al.Resveratrol down-regulates survivin and induces apoptosis in human multidrug-resistant SPC-A-1/CDDP cells[J].Oncology Reports，2010，23（1）：279-286.

[5]王衛(wèi)華，李濟(jì)元，張彥梅，等.白藜蘆醇對肺癌A549細(xì)胞增殖及NF-κB表達(dá)的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2012，32（14）：3003-3005.

[6]崔立春，耿會生，杜建飛，等.白藜蘆醇對脂多糖誘導(dǎo)的人肺泡上皮細(xì)胞A549凋亡的保護(hù)作用機(jī)制[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2014，22（7）：1550-1553.

[7]劉玉斌，曹愛國，李之茂，等.白藜蘆醇下調(diào)NF-κB介導(dǎo)的MMP-9表達(dá)抑制人NCI-H446細(xì)胞的侵襲遷移[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2013，20（9）：1141-1144.

[8]陳海霞，楊耀琴，陶惠紅，等.白藜蘆醇對肺腺癌A549細(xì)胞增殖、黏附與侵襲的影響[J].中國腫瘤生物治療雜志，2012，19（2）：138-142.

[9] Liu P L，Tsai J R，Charles A L，et al.Resveratrol inhibits human lung adenocarcinoma cell metastasis by suppressing heme oxygenase 1-mediated nuclear factor-kappaB pathway and subsequently downregulating expression of matrix metalloproteinases[J].Molecular Nutrition & Food Research，2010，54（Suppl 2）：S196-204.

[10] Wang H，Zhang H，Tang L，et al.Resveratrol inhibits TGF-beta1-induced epithelial-to-mesenchymal transition and suppresses lung cancer invasion and metastasis[J].Toxicology，2013，303：139-146.

[11]陳郭玲，周爽，陶惠紅，等.白藜蘆醇下調(diào)CCR7表達(dá)對肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移活性的影響[J].同濟(jì)大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2014，35（4）：29-34.

[12]符慧群，曹培國，羅紅，等.白藜蘆醇對小鼠Lewis肺癌生長的影響及機(jī)制研究[J].腫瘤，2007，27（7）：531-534.

[13]韓志遠(yuǎn)，張慧，楊巧媛.白藜蘆醇抑制H460肺癌細(xì)胞的增殖作用研究[J].中國熱帶醫(yī)學(xué)，2014，14（1）：12-15.

[14] Bai T，Dong D S，Pei L.Synergistic antitumor activity of resveratrol and miR-200c in human lung cancer[J].Oncology Reports，2014，31（5）：2293-2297.

[15] Luo H，Wang L，Schulte B A，et al.Resveratrol enhances ionizing radiation-induced premature senescence in lung cancer cells[J].International Journal of Oncology，2013，43（6）：1999-2006.

[16] Luo H，Yang A，Schulte B A，et al.Resveratrol induces premature senescence in lung cancer cells via ROS-mediated DNA damage[J].PLoS One，2013，8（3）：e60 065.

[17]邢曉萌，王彥，杜利清，等.白藜蘆醇對肺癌A549細(xì)胞的放射增敏作用及其機(jī)制研究[J].輻射研究與輻射工藝學(xué)報，2014，32（6）：24-28.

[18] Liao H F，Kuo C D，Yang Y C，et al.Resveratrol enhances radiosensitivity of human non-small cell lung cancer NCI-H838 cells accompanied by inhibition of nuclear factor-kappa B activation[J].Journal of Radiation Research，2005，46（4）：387-393.

[19]陳小平，營大禮，封亮.白藜蘆醇抑制肺癌Lewis荷瘤小鼠腫瘤生長及其體內(nèi)外抗氧化活性[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，32（21）：1696-1699.

[20]李偉，劉文斌，劉海丹.白藜蘆醇靶向EGFR和c-Met信號通路抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞增殖的機(jī)制[J].腫瘤防治研究，2017，44（1）：11-16.

[21] Li W，Ma X，Li N，et al.Resveratrol inhibits Hexokinases Ⅱ mediated glycolysis in non-small cell lung cancer via targeting Akt signaling pathway[J].Experimental Cell Research，2016，349（2）：320-327.

[22] Hu Y，Rahlfs S，Mersch-Sundermann V，et al.Resveratrol modulates mRNA transcripts of genes related to redox metabolism and cell proliferation in non-small-cell lung carcinoma cells[J].Biological Chemistry，2007，388（2）：207-219.

[23]楊凱，賀兼斌，張平.白藜蘆醇對小鼠Lewis肺癌細(xì)胞生長的抑制作用及其機(jī)制[J].腫瘤防治研究，2011，38（8）：871-874.

[24]朱劍武，周芊，楊劍，等.白藜蘆醇抑制IGF-I促人肺腺癌A549細(xì)胞增殖作用及其機(jī)制的研究[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，39（8）：1973-1975，1985.

[25]劉斌斌，韓志遠(yuǎn)，蔣義國.白藜蘆醇抑制人肺癌A549細(xì)胞生長過程中長鏈非編碼RNA BC043009的作用[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2013，40（7）：1313-1315，1322.

[26]董娟娟，童斯浩.白藜蘆醇增敏TRAIL對肺癌細(xì)胞PC9的凋亡機(jī)制研究[J].臨床肺科雜志，2016，21（7）：1310-1313.

[27] Ko J C，Syu J J，Chen J C，et al.Resveratrol Enhances Etoposide-Induced Cytotoxicity through Down-Regulating ERK1/2 and AKT-Mediated X-ray Repair Cross-Complement Group 1（XRCC1） Protein Expression in Human Non-Small-Cell Lung Cancer Cells[J].Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology，2015，117（6）：383-391.

[28] Hu S，Li X，Xu R，et al.The synergistic effect of resveratrol in combination with cisplatin on apoptosis via modulating autophagy in A549 cells[J].Acta Biochimica Et Biophysica Sinica，2016，48（6）：528-535.

[29] Nie P，Hu W，Zhang T，et al.Synergistic Induction of Erlotinib-Mediated Apoptosis by Resveratrol in Human Non-Small-Cell Lung Cancer Cells by Down-Regulating Survivin and Up-Regulating PUMA[J].Cellular Physiology and Biochemistry：International Journal of Experimental Cellular Physiology，Biochemistry，and Pharmacology，2015，35（6）：2255-2271.

[30]張雋，曹培國，潘宇亮.槲皮素聯(lián)合白藜蘆醇對小鼠Lewis肺癌細(xì)胞生長的抑制作用[J].腫瘤防治研究，2012，39（8）：936-939.

[31]李彬，曹思思，蔡悅，等.天然多酚化合物對PC9/G細(xì)胞Gef敏感性和MAL基因表達(dá)的影響[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2016，30（10）：1063-1064.

[32]呂小婷，劉軍權(quán)，周忠海，等.白藜蘆醇增強(qiáng)人NK細(xì)胞殺傷肺癌細(xì)胞株A-549的體外研究[J].現(xiàn)代免疫學(xué)，2014，34（1）：42-46.

（收稿日期：2017-03-27） （本文編輯：程旭然）