付昌隆 朱肖鴻

中西醫(yī)治療乙型肝炎肝硬化療效Mate分析

付昌隆1朱肖鴻2

乙型肝炎肝硬化；中西醫(yī)治療；Meta分析

肝硬化是由不同病因引起的廣泛性肝細胞變性壞死、結節(jié)性再生、肝臟彌漫性纖維化伴肝小葉結構破壞或假小葉形成，是多種慢性肝病晚期階段的共同結局。通常起病隱匿，病程發(fā)展緩慢，最終發(fā)展至肝硬化失代償期，出現以肝功能減退及門靜脈高壓為主的臨床表現，且常有一系列并發(fā)癥如上消化道出血、感染、肝性腦病、肝腎綜合征及原發(fā)性肝癌等。如無有效抗病毒治療，代償期乙型肝炎肝硬化患者5年生存率為84%，失代償累積發(fā)生率為20%，失代償期患者預后較差，5年生存率僅為14%～35%[1]，嚴重影響人民群眾健康。導致肝硬化的病因有很多，如慢性病毒性肝炎、血吸蟲感染、酒精中毒、藥物與毒物損傷、膽道疾患、遺傳代謝缺陷、自身免疫性損傷等，在我國以乙肝肝硬化為主。鑒于此，本文采用Meta分析方法分析和總結國內外中西醫(yī)治療乙型肝炎肝硬化的療效，以期為臨床應用和進一步研究提供依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略計算機檢索PubMed、The Cochrane Central Register of Controlled Trials、EMBASE、Web of Science等外文數據庫（1966年9月—2016年9月）及中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫、萬方學位論文數據庫等中文數據庫（1978年9月—2016年9月），并手工檢索最近1年內國內外發(fā)表的相關會議資料和論文。聯(lián)合使用主題詞、關鍵詞 進行檢索，英文檢索詞包括:Cirrhosis、hepatocirrho-sis、Hepatitis B liver cirrhosis、Traditional ChineseandWesternmedicinetreatment、randomized controlled trial；中文檢索詞包括：肝硬化、肝纖維化、乙肝肝硬化、中西醫(yī)治療。查閱所獲資料的參考索引及相關文獻。

1.2 文獻納入及排除標準納入標準：（1）中西醫(yī)治療乙肝肝硬化的隨機對照試驗（RCT），語種為英文及中文；（2）研究對象≥18歲，診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015版）》乙型肝炎肝硬化診斷標準；（3）試驗應包括中西醫(yī)治療組和對照組，提供可測量的結局指標，如癥狀緩解率、總體有效率、不良反應（adverse event，AE）發(fā)生率等；（4）重復的研究則錄入最新的文章。排除標準:（1）綜述文獻；（2）非RCT研究；（3）未提供測量方法和患者結局的研究；（4）動物實驗。

1.3 文獻篩查與資料提取預先繪制文獻數據提取表，內容主要包括第一作者、發(fā)表年份、受試對象、干預措施、療程、隨訪時間、衡量指標、不良反應等。由2位評價員根據文獻納入與排除標準，獨立篩選文獻，提取數據，遇到不一致時向第三方咨詢并協(xié)商解決。如納入文獻資料不完整，與相關作者聯(lián)系獲取。

1.4 文獻質量評價納入的文獻質量評價參考Cochrane Handbook 5.0.1[2]推薦的“偏倚風險評估”標準，包括：（1）隨機分配方法是否正確；（2）是否實施隱藏分組；（3）對研究對象、治療方案實施者、結果測量統(tǒng)計員是否采用盲法；（4）研究結果數據是否完整；（5）是否存在結果選擇性報告所致的偏倚；（6）是否存在其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計學方法采用Cochrane協(xié)作網提供的Revman5.30統(tǒng)計軟件進行分析。納入研究間的異質性采用χ2檢驗，檢驗水準α定位0.10，當P＞0.10，I2＜50%時，認為各研究之間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型合并；若兩者任一不符合條件，應用隨機效應模型，對異質性原因做進一步分析，再進行亞組分析和敏感性分析。計數資料計算95%CI及RR值，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及評估檢索到國內外文獻共134篇，其中，中文文獻134篇，英文文獻9篇，排除非RCT研究、綜述、評論及動物實驗后得到33篇，根據納入及排除標準，閱讀全文并進一步篩選剔除低質量文獻，最終納入8項研究[3-7]，見表1，其中7項研究評價治療總體有效率，4項研究評價治療后丙氨酸轉氨酶（ALT）水平，3項研究評價治療后總膽紅素（TBIL）水平，5項研究評價治療后白蛋白（ALB）水平，兩項研究評價治療后凝血酶原時間水平，1項研究提及治療不良反應發(fā)生情況。見表2。

2.2 統(tǒng)計分析

2.2.1 中西醫(yī)治療乙型肝炎肝硬化有效率分析7項研究[3-4，6-10]評估了中西醫(yī)治療乙型肝炎肝硬化有效率，共納入患者698例，實驗組356例，對照組342例。對納入的研究進行異質性分析，顯示各研究見無異質性（Chi2=6.49，P=0.37，I2=8%），采用固定效應模型，合并分析顯示中西醫(yī)治療組有效率為90.45%，對照組為76.32%，中西醫(yī)治療組有效率明顯高于對照組（RR＝1.19，95%CI：1.11～1.27，P＜0.01），見圖1。

2.2.2 治療后ALT水平分析共有4項研究[3-4，6-7]檢測治療后ALT水平，共納入患者404例，實驗組209例，對照組195例，異質性檢驗顯示研究間存在異質性（Chi2=15.98，P=0.001，I2=81%），采用固定效應模型，合并分析顯示見圖2。ALT水平治療組低于對照組水平（SMD=-0.72，95%CI：-0.93～-0.52，P＜0.01）。

表1 納入研究方法學治療評價

表2 納入研究基本情況

圖1 中西醫(yī)治療有效率分析

圖2 治療后ALT水平分析

圖3 治療后總膽紅素水平分析

圖4 治療后白蛋白水平分析

圖5 治療后PT延長水平分析

圖6 中西醫(yī)治療有效率漏斗圖分析

圖7 治療后膽紅素水平漏斗圖分析

圖8 治療后白蛋白水平漏斗圖分析

2.2.3 治療后總膽紅素水平分析共有3項研究[3、5-6]（其中1項研究設有3個亞組）檢測治療后總膽紅素水平，共納入患者337例，實驗組173例，對照組164例，異質性檢驗顯示各研究無異質性（Chi2=1.50，P= 0.83，I2=0%），采用固定效應模型，合并分析顯示實驗組TBIL水平顯著低于對照組（SMD=-0.71，95%CI：-0.93～-0.49，P＜0.01），見圖3。

2.2.4 治療后白蛋白水平分析共有5項研究[3-7]檢測治療后白蛋白水平，共納入患者549例，實驗組279例，對照組270例，異質性分析顯示各研究見存在異質性（Chi2=225.56，P＜0.00001，I2=97%），采用固定效應模型合格分析顯示實驗組白蛋白水平高于對照組（SMD=0.44，95%CI：0.25～0.64，P＜0.01），見圖4。

2.2.5 治療后PT水平分析共有兩項研究[5，7]檢測治療后PT延長水平，共納入患者289例，實驗組142例，對照組147例，異質性分析顯示研究見無明顯異質性（Chi2=1.53，P=0.68，I2=0%），采用固定效應模型，合并分析顯示對照組PT延長時間顯著高于實驗組（SMD=-0.38，95%CI：-0.62～-0.15，P＜0.01），見圖5。

2.2.6 安全性分析入組8篇研究中7篇未描述不良反應，1篇[9]提及不良反應發(fā)生情況，實驗組及對照組均出現程度不同的不良反應，其中治療組出現腹脹現象2例，而對照組出現嘔吐現象1例，出現惡心現象2例，患者均可耐受繼續(xù)用藥，采用小柴胡湯加減后均可緩解。

2.2.7 發(fā)表性偏倚將中西醫(yī)治療有效率、治療后膽紅素水平分析、治療后蛋白水平分析比較做漏斗圖分析，見圖6～8，圖中左右不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚；其余分析由于納入文獻較少（＜5個），未做偏倚分析。

3 討論

慢乙肝患者在嗜肝病毒（HBV）和免疫機制反復或持續(xù)作用下，肝細胞呈彌漫性變性、壞死和凋亡,殘存的肝細胞再生，形成再生結節(jié)，結締組織彌漫性增生形成纖維隔[11]。肝星狀細胞是活化的肌成纖維細胞的主要前體，是在肝纖維化時產生細胞外基質蛋白的細胞類型[12]。最終分割及破壞正常肝小葉結構形成假小葉而發(fā)展為肝硬化。目前對肝硬化尚無明確的診療方案，單純西醫(yī)治療或中醫(yī)治療皆存在一定的局限性，西醫(yī)治療主要以對癥支持、抗病毒、抗肝纖維化等治療為主，對于早期癥狀緩解較明顯，但遠期治療效果欠佳；中醫(yī)治療以辨證論治為基礎，調節(jié)整體內外陰陽以改善患者狀況，療效肯定但機制多不明確。經廣泛的實驗和臨床研究，中西醫(yī)抗肝纖維化治療往往能起到“1+1＞2”的效果[13]。

本研究所進行的Meta分析意在比較應用西醫(yī)常規(guī)藥基礎上，用和不用中藥治療乙型肝炎肝硬化治療效果是否具有統(tǒng)計學差異。通過對納入的文獻進行分析，中西醫(yī)治療實驗組總體有效率明顯高于對照組。其中治療后ALT水平分析、白蛋白水平分析中異質性檢驗提示研究間可能存在較大異質性，分別予以敏感性分析，剔除相關研究后，成功找出異質性來源文章。詳細閱讀上述文章后，考慮該幾項研究均為小樣本量研究，可能導致結局缺乏充分依據，同時該幾項研究均未提及隨機序列的生成、分配隱藏的方法、各組間年齡及性別的差別也可能是導致異質性來源的原因。而中西醫(yī)治療總體有效率、治療后總膽紅素水平及治療后PT延長時間分析顯示各組間均無明顯異質性，且中西醫(yī)治療實驗組有效率高于對照組，總膽紅素水平及PT延長時間低于對照組。雖然納入各項研究均診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015版）》乙型肝炎肝硬化診斷標準，但各實驗間的病情程度，病情長短，各組間基線水平等方面存在一定差異，這些因素都可能導致偏倚，影響Meta分析結果。

本次Meta存在的局限性在于各個研究之間的肝硬化程度、實驗組與對照組治療藥物、療程及隨訪時間的不一致；其次，納入高質量研究較少，各個評估治療存在差異，以上治療方案、文獻數量方面存在的差異可能會最終影響本次評價的結果。

綜上所述，本次研究共篩選出8項與中西醫(yī)治療乙型肝炎肝硬化療效的研究。通過系統(tǒng)性分析得出，中西醫(yī)治療實驗組在總體有效率及ALT、TBIL、ALB、PT等指標改善有不錯的療效。鑒于目前各項研究肝硬化程度及治療方案不一致，未來仍需要大樣本、高質量、評價一致的研究加以明確中西醫(yī)治療在乙型肝炎肝硬化方面的療效，并分析出與療效相關的預測因素。

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（收稿：2016-09-17修回：2016-11-20）

1浙江中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院（杭州310000）；2浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院感染科（杭州310000）

朱肖鴻，Tel：13588887589；E-mail：zxh922@sina.com