俞莉敏，吳海龍，湯晨逢，于濱生，李繼云

（北京大學(xué)深圳醫(yī)院 脊柱外科，廣東 深圳 518036）

手術(shù)聯(lián)合NGF治療無骨折脫位型頸脊髓損傷的臨床療效分析

俞莉敏，吳海龍，湯晨逢，于濱生，李繼云

（北京大學(xué)深圳醫(yī)院 脊柱外科，廣東 深圳 518036）

目的 探討與評價早期手術(shù)聯(lián)合神經(jīng)生長因子 （NGF）治療無骨折脫位型頸脊髓損傷的臨床療效。方法 調(diào)取2010年1月至2014年12月我院確診的58例無骨折脫位型頸脊髓損傷患者的臨床診治資料和隨訪效果進行回顧性分析，以早期手術(shù)治療及NGF的應(yīng)用為切入點，將病例分傳統(tǒng)保守治療、保守聯(lián)合NGF治療、手術(shù)治療以及手術(shù)聯(lián)合NGF治療等四組進行比較，采用JOA評分法評定頸脊髓神經(jīng)功能恢復(fù)狀況，分析比較治療前，以及治療后1周、4周、12周及12個月的JOA評分改善率，評價診治效果。結(jié)果 無論患者是否采取早期手術(shù)減壓，相比較于未使用NGF組，應(yīng)用NGF組在治療4周、12周及12月后均能得到更佳的JOA評分改善率 （P＜0.05）；其中手術(shù)治療組JOA評分改善率與非手術(shù)治療組存在顯著差異 （P＜0.05），手術(shù)聯(lián)合NGF治療組療效最優(yōu)，1年后JOA改善率為83.41%，臨床療效顯著。結(jié)論 NGF治療無骨折脫位型頸脊髓損傷有一定療效，而早期手術(shù)聯(lián)合使用NGF治療可獲得更佳的頸脊髓神經(jīng)功能恢復(fù)。

無骨折脫位型頸脊髓損傷；神經(jīng)生長因子；手術(shù)治療；治療結(jié)果

無骨折脫位型頸脊髓損傷臨床上越來越多見，這是因不同程度的外力作用于頭頸部，出現(xiàn)頸脊髓神經(jīng)系統(tǒng)不同程度的受損表現(xiàn)，但不伴有頸椎骨折脫位的一類脊髓損傷。此類損傷積極采取激素沖擊及早期手術(shù)治療，可取得較好的臨床療效［1］。為進一步提高臨床療效，本研究采取聯(lián)合應(yīng)用NGF注射的方法治療無骨折脫位型頸脊髓損傷病例，并對近幾年無骨折脫位型頸脊髓損傷病例的診治進行了回顧性研究和隨訪分析評估。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年1月至2014年12月在我院明確診斷住院治療的無骨折脫位型頸脊髓損傷患者58例。其中男39例，女19例，年齡29～71歲 （平均48.35歲）。就診時間1小時 ～14天。致傷原因：交通事故傷23例，摔傷18例，物體砸傷頭部4例，墜落傷4例，其他損傷不確定原因 （如海浪拍擊傷、頸部按摩傷、打噴嚏致傷、突然轉(zhuǎn)頭致傷、公交車顛簸致傷等）9例。損傷機制：過伸型損傷31例，屈曲型損傷12例，揮鞭樣損傷9例，另外6例機制不詳。

1.2 臨床表現(xiàn) 58例患者中均出現(xiàn)明顯頸脊髓損傷的表現(xiàn)，四肢肌力出現(xiàn)不同程度減退，運動功能不同程度減弱，四肢及軀干針刺感覺減退或消失，其中有50例可以引出明顯的病理征，30例出現(xiàn)小便功能不同程度障礙，36例有上肢麻木、痛覺過敏等多節(jié)段神經(jīng)根性癥狀。按日本骨科學(xué)會頸脊髓功能JOA評分為：2～15分，平均8.36分。按美國脊髓損傷學(xué)會 （ASIA）損害分級：A級0例，B級0例，C級16例，D級42例。影像學(xué)檢查：所有58例病例X線或CT檢查確定無頸椎骨折脫位，其中X線顯示有頸椎不穩(wěn)定者41例，發(fā)育性頸椎管狹窄39例，退變性頸椎管狹窄33例，MRI顯示2節(jié)段及更多節(jié)段頸脊髓壓迫者22例，頸脊髓有信號異常改變者41例，OPLL者19例。

1.3 分組治療

1.3.1 分組 58例無骨折脫位型頸脊髓損傷病例包含四組，分別是傳統(tǒng)保守組 （常規(guī)組）11例， 男 7例， 女 4例， 平均50.02歲，JOA評分平均7.9分；保守聯(lián)合NGF組 （NGF組）17例，男11例，女6例，平均48.54歲，JOA評分平均 8.6分；手術(shù)組14例，男10例，女4例，平均47.15歲，JOA評分平均8.1分；手術(shù) +NGF組16例，男11例，女5例，平均47.69歲，JOA評分平均7.8分。四組組間性別、年齡、就診時間以及脊髓損傷程度 （受傷后JOA評分）等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05），具有可比性。

1.3.2 治療方法 ①常規(guī)組給予頭頸肩支具或頸圍領(lǐng)制動，輔以激素、脫水、改善微循環(huán)及神經(jīng)營養(yǎng)為主的藥物治療，常規(guī)使用甲基強的松龍、甘露醇、七葉皂苷鈉、神經(jīng)節(jié)苷酯、甲鈷胺等藥物。急診8小時內(nèi)入院患者使用甲基強的松龍30 mg／kg靜滴沖擊15 min，45 min后5.4 mg·kg－1·h－1靜滴維持23 h，若患者就診時間超過激素沖擊治療時間，直接使用甲基強的松龍80～120 mg靜滴3～5天。②NGF組給予保守聯(lián)合NGF治療，除上述常規(guī)保守處理外，另配合使用鼠神經(jīng)生長因子NGF注射劑 ［商品名：恩經(jīng)復(fù) （NOBEX 18 μg），北大之路］肌注18 μg／日，共 4周，部分有條件患者可適當(dāng)延長用藥療程到12周。③手術(shù)組盡早采取頸椎后路或前路脊髓神經(jīng)減壓手術(shù)治療，加上常規(guī)保守藥物治療。其中，手術(shù)治療可分為前路手術(shù)、后路手術(shù)及前后路聯(lián)合手術(shù)，前路手術(shù)主要是經(jīng)頸前椎間隙ACDF／經(jīng)椎體次全切除ACCF脊髓神經(jīng)減壓固定融合術(shù)，或是頸椎前路椎間減壓人工椎間盤置換術(shù)CTDR；后路手術(shù)主要是采取早期頸椎后路單開門椎板成形／椎板切除側(cè)塊螺釘固定植骨融合脊髓神經(jīng)減壓術(shù)。④手術(shù)+NGF組在手術(shù)治療組基礎(chǔ)上再加NGF肌肉注射18 μg／日，共4周，同樣根據(jù)條件可適當(dāng)延長用藥至12周。

1.4 療效評定 回顧性分析比較四組在治療1周、4周、12周及12個月的頸脊髓功能狀況，評價早期手術(shù)治療及應(yīng)用神經(jīng)生長因子治療無骨折脫位型頸脊髓損傷的療效。頸脊髓神經(jīng)功能的評定采用日本骨科學(xué)會JOA評分17分法，回顧分析病例治療前后的JOA評分，計算頸脊髓功能狀態(tài)改善率。計算公式：改善率 ＝ （治療后評分 －治療前評分） ／（滿分 －治療前評分）×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 22.0軟件處理，數(shù)據(jù)用均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用ANOVA－LSD檢驗，P＜0.05為有顯著性差異。

2 結(jié)果

分組治療后各組JOA改善率比較詳見表1。

表1 各組治療后JOA改善率比較（x±s，%）

四組治療前JOA評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。所有治療組治療后1周、4周、12周及12個月的JOA評分均較治療前顯著提高 （t＝－9.04～－19.96，P＜0.01）。比較NGF組與常規(guī)保守治療組的平均JOA評分改善率：治療后1周時無顯著性差異 （P＞0.05）；但治療 4周、12周以及 12個月后，NGF組的JOA評分改善率明顯優(yōu)于常規(guī)保守組 （均P＜0.05）。相比較保守組和NGF組這兩個非手術(shù)組，手術(shù)組及手術(shù)聯(lián)合NGF組從治療1周開始直到12個月，JOA評分改善率均明顯高于非手術(shù)組 （均P＜0.05）。手術(shù)聯(lián)合NGF組在治療12周及12個月時，JOA評分改善率明顯高于手術(shù)組 （P＜0.05），在治療4周的JOA評分改善率也高于手術(shù)組，但無明顯差異 （P＞0.05）。在隨訪12個月后，手術(shù)聯(lián)合NGF組的JOA評分改善率達到了最為優(yōu)良的83.41%，是無骨折脫位頸脊髓損傷病例的最佳治療方法。

3 討論

無骨折脫位型頸脊髓損傷是一種主要臨床影像學(xué)上未見頸椎骨折及脫位，而患者卻出現(xiàn)明顯脊髓損傷的癥狀與體征的一種特殊類型的脊髓損傷［1］，臨床上不完全性脊髓損傷多見，占頸椎頸脊髓損傷的 3% ～19%［2－3］。多數(shù)研究［4－5］認為其病機是在頸椎間退變、黃韌帶褶皺、頸椎管狹窄以及頸椎失穩(wěn)等頸椎管儲備空間減少的基礎(chǔ)上，遭受輕微外力協(xié)同作用而最終出現(xiàn)頸脊髓缺血性病損的結(jié)果。

對于頸脊髓壓迫比較明顯的無骨折脫位型頸髓損傷病例，早期手術(shù)脊髓神經(jīng)減壓的療效是明確的，也是目前的主流［4,6－7］。手術(shù)治療根據(jù)頸脊髓的壓迫情況可分為前路和后路手術(shù)，根據(jù)創(chuàng)傷的程度及傷后頸椎有無不穩(wěn)定的情況，可分為融合和非融合手術(shù)。頸椎后路脊髓減壓單開門椎板成形術(shù)是我們應(yīng)用最為廣泛的、徹底減壓的、非融合的手術(shù)方式。頸脊髓損傷的病理過程早期為創(chuàng)傷直接改變，脊髓組織受壓、挫傷、出血、水腫、血液循環(huán)障礙，伴隨損傷炎性介質(zhì)和代謝產(chǎn)物聚集，繼發(fā)性損害出血水腫、血液循環(huán)障礙呈進行性加重。非手術(shù)治療未能及時解除頸脊髓的壓迫，脊髓長期受壓導(dǎo)致缺血、低氧，最終變性、壞死，形成軟化灶。當(dāng)然考慮該類脊髓損傷絕大多數(shù)為不完全性損傷，手術(shù)操作可能刺激加重脊髓缺血損傷，并且頸椎的靜態(tài)穩(wěn)定不受影響，只要經(jīng)保守治療短時間制動就能自然恢復(fù)穩(wěn)定，脊髓功能均有不同程度的恢復(fù)［8］。所以保守治療也適用于脊髓無明顯受壓的患者，或不能耐受手術(shù)的患者。從本研究回顧性的臨床療效分析中可以看出，各治療組經(jīng)治療后1周、4周、12周及12個月的JOA評分，均較治療前顯著提高 （P＜0.01），說明無論是常規(guī)保守治療、手術(shù)或是使用NGF治療均能明顯改善頸脊髓損傷的功能；相比較保守組和NGF組這兩個非手術(shù)組，手術(shù)組從治療1周開始直到12個月，JOA評分改善率均明顯高于這兩個非手術(shù)組 （P＜0.01）。因此我們認為，對于大部分無骨折脫位頸脊髓損傷患者，應(yīng)盡早手術(shù)，早期減壓可以減輕脊髓水腫，降低髓內(nèi)壓力，為脊髓恢復(fù)創(chuàng)造充分的退讓空間，避免或減輕脊髓的繼發(fā)損害，并且同時穩(wěn)定頸椎有利于脊髓功能的恢復(fù)和早期離床活動，減少了臥床并發(fā)癥的發(fā)生。

頸脊髓損傷后期持續(xù)或繼發(fā)損傷及其病理改變亦隨之而來并加重脊髓缺血損傷、組織壞死。除了手術(shù)治療，傳統(tǒng)治療主要以脫水、激素、高壓氧及神經(jīng)營養(yǎng)劑的應(yīng)用為主，通過抗炎抑制脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生、抑制脂質(zhì)水解、改善脊髓血流和神經(jīng)營養(yǎng)、防止脊髓細胞凋亡等可一定程度阻斷脊髓繼發(fā)損傷過程、給脊髓損傷提供一個恢復(fù)的條件，但效果往往不甚滿意［9］。有實驗研究［10］表明，NGF通過與效應(yīng)細胞上特異性的膜受體結(jié)合后形成復(fù)合體，然后沿軸漿逆行轉(zhuǎn)運，經(jīng)軸突入胞體，再與核受體結(jié)合，引起一系列生物學(xué)效應(yīng)從而構(gòu)成了NGF保護效應(yīng)神經(jīng)元和促進軸突再生的基礎(chǔ)。NGF等能吸收多型核白細胞、單核細胞、成纖維細胞及巨噬細胞進入神經(jīng)損傷部位，增加再生神經(jīng)的血管密度和數(shù)量，誘導(dǎo)神經(jīng)纖維定向生長，刺激胞體和樹突的發(fā)育，引導(dǎo)再生軸突延長通過損傷區(qū)，促進脊髓神經(jīng)愈合［11］。目前NGF主要用于治療腦血管病及周圍神經(jīng)損傷［12－14］，而治療無骨折脫位型頸髓損傷的臨床報道極少。本研究結(jié)果顯示，治療4周、12周以及12個月后，NGF組JOA評分改善率明顯優(yōu)于常規(guī)保守組 （P＜0.05）。NGF相比傳統(tǒng)營養(yǎng)神經(jīng)的藥物能更好地促進脊髓神經(jīng)恢復(fù)。損傷局部產(chǎn)生的NGF以及適時應(yīng)用外源性的NGF可影響外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)某些神經(jīng)元的存活和分化，保護效應(yīng)神經(jīng)元胞體和促進再生纖維生長，外源性的NGF可以提高神經(jīng)損傷處內(nèi)源性NGF的含量及活性，能保護中樞神經(jīng)元抵抗缺血損傷和創(chuàng)傷，促進脊髓神經(jīng)的恢復(fù)［15－16］。 臨床上，脊髓損傷保守治療一段時間后，部分患者脊髓功能會處于 “平臺期”而不再恢復(fù)，平臺期多數(shù)在3個月以內(nèi)的最佳恢復(fù)期內(nèi)，部分患者脊髓神經(jīng)功能恢復(fù)停滯，甚至出現(xiàn)脊髓功能惡化、臨床癥狀體征加重的現(xiàn)象［6,17］。本研究結(jié)果顯示，手術(shù)聯(lián)合NGF組在治療隨訪12周時，JOA評分改善率明顯高于手術(shù)組 （P＜0.05）；治療12個月時，JOA評分改善率達到了83.41%，更是明顯高于單純手術(shù)組和使用NGF組（P＜0.01）。治療12周恰好是脊髓恢復(fù)可能出現(xiàn)恢復(fù)停滯的“平臺期”，所以早期手術(shù)減壓聯(lián)合外源性NGF的注射使用，不但在頸脊髓損傷的早期直接解除了脊髓損傷的致病因素、減輕了頸脊髓水腫和髓內(nèi)壓力，改善了脊髓局部血運，減輕了脊髓損傷的繼發(fā)損害，為脊髓恢復(fù)創(chuàng)造了充分空間和血供條件，而且還能在損傷恢復(fù)早期直接提供脊髓神經(jīng)修復(fù)的外源性的生長因子NGF，協(xié)同脊髓神經(jīng)元抵抗缺血水腫損傷，維持脊髓損傷后神經(jīng)元胞體的可生長狀態(tài)，保護髓鞘結(jié)構(gòu)的崩解，促進細胞功能性軸突再生［18－19］，從而讓脊髓出現(xiàn)持續(xù)恢復(fù)的情形，減少了脊髓功能停滯恢復(fù)的平臺期的出現(xiàn)。

綜上所述，臨床手術(shù)聯(lián)合應(yīng)用NGF治療無骨折脫位型頸脊髓損傷患者可以獲得更加良好的頸脊髓神經(jīng)功能恢復(fù)。

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（責(zé)任編輯：鐘婷婷）

Analysis on the Clinical Effect of Surgery Combined with NGF in the Treatment of Cervical Spinal Cord Injury Without Fracture and Dislocation

YU Limin,WU Hailong,TANG Chenfeng,YU Binsheng,LI Jiyun
(Department of Spinal Surgery,Peking University Shenzhen Hospital,Shenzhen 518036,China)

ObjectiveTo study and evaluate the curative effect of early surgery combined with nerve growth factor(NGF)for the treatment of cervical spinal cord injury without fracture and dislocation.MethodsFrom January 2010 to December 2014,58 cases of patients with cervical spinal cord injury without fracture and dislocation were analyzed retrospectively to compare the clinical effect.These cases were divided into 4 groups by the different treatments with or without administration of NGF and early surgery.The JOA score improvement rate of the curative effect was valued and compared among 4 groups in the time after treatment for 1 week,4 weeks,12 weeks, and 12 months.ResultsA significant difference was noted on the JOA score improvement rate after treatment for 4 weeks,12 weeks,and 12 months not only between the conventional conservative treatment group and the NGF group(P＜0.05),but also between the early surgery treatment group and the early surgery with NGF group(P＜0.05).The JOA score improvement rate in the early surgery group was better than that in the non-surgery group(P＜0.05).The best JOA score improvement rate(83.41%for 12 months)was in the group of early surgery with NGF.ConclusionsThe curative effect of using NGF to treat the cervical spinal cord injury without fracture and dislocation is distinguished. A further functional recovery of cervical spinal cord may be gained by the administration of NGF and early surgery.

Cervical spinal cord injurywithoutfracture and dislocation;Nerve growth factor;Surgerytreatment;Treatment outcome

R744

A

10.3969/j.issn.1674-4659.2017.04.0475

2016－08－31

2016－12－25

廣東省醫(yī)學(xué)科研基金項目 （項目編號：A2014654）；深圳市衛(wèi)人委科技項目 （NO.201303035）；深圳市科技創(chuàng)新委員會基礎(chǔ)研究知識創(chuàng)新研發(fā)基金項目 （NO.JCYJ20150403091443319）

俞莉敏 （1976－），男，江西上饒人，博士學(xué)位，副主任醫(yī)師，研究方向：脊柱外科專業(yè)；E－mail：yuinwater＠163.com。