陳榮生 陳其然

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300150)

通脈活血湯防治奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性的效果觀察

陳榮生 陳其然

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300150)

目的 觀察通脈活血湯對(duì)奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性的防治效果。方法 將48例腫瘤患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組23例予奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶(5-FU)、亞葉酸鈣(CF)化療，治療組25例在行上述化療方案的前1周開始服通脈活血湯治療，28 d為1個(gè)化療周期，治療4個(gè)化療周期。比較2組化療結(jié)束后周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率及分級(jí)。結(jié)果 治療組周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率(64.0%)低于對(duì)照組(86.9%，P<0.05)，且周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)分級(jí)情況經(jīng)Ridit分析顯示，治療組反應(yīng)較對(duì)照組輕(P<0.05)。結(jié)論 通脈活血湯能有效預(yù)防和拮抗奧沙利鉑的周圍神經(jīng)毒性。

抗腫瘤聯(lián)合化療方案；藥物毒性；中藥療法

奧沙利鉑是新一代的鉑族金屬類抗腫瘤藥物，化學(xué)名為左旋反式二氨基環(huán)己烷草酸鉑。該藥不但延續(xù)了第一、二代鉑類藥物的良好療效，具有抗癌譜廣、抗癌療效高、毒副反應(yīng)低的特點(diǎn)，同時(shí)較前代鉑類藥物對(duì)腎、消化道和造血系統(tǒng)的損害也明顯減輕，對(duì)大腸癌、胃癌、卵巢癌等有良好的效果，是目前應(yīng)用最廣泛的鉑類藥物。然而該藥最為明顯的毒副作用是神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)(以周圍神經(jīng)毒性為主)，發(fā)生率幾乎高達(dá)85%～90%，且與劑量呈正相關(guān)性[1]。當(dāng)累積量>800 mg/m2(6周)時(shí)，可導(dǎo)致永久性的感覺(jué)異?；蚬δ苷系K[2]，表現(xiàn)為手足麻木，感覺(jué)遲鈍，遇寒冷刺激加重或誘發(fā)。奧沙利鉑一般可以導(dǎo)致2種不同的神經(jīng)病變，一種是急性感覺(jué)神經(jīng)病變，另一種是慢性、蓄積性周圍神經(jīng)損害。急性感覺(jué)神經(jīng)病變常在用藥后幾小時(shí)內(nèi)發(fā)生，一般情況下，這種神經(jīng)病變是可逆的，但通常需要3個(gè)月甚至更長(zhǎng)的時(shí)間，有的患者數(shù)年都難以完全恢復(fù)，目前尚無(wú)有效的藥物防治，在一定程度上影響了奧沙利鉑的臨床使用。本研究根據(jù)中醫(yī)理論，對(duì)25例使用奧沙利鉑化療的癌癥患者同時(shí)服用通脈活血湯干預(yù)，并與未服用通脈活血湯化療23例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有患者在接受奧沙利鉑治療前均無(wú)任何周圍神經(jīng)病變；能接受奧沙利鉑治療并堅(jiān)持完成4個(gè)周期化療的腫瘤患者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除原有神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病合并周圍神經(jīng)病變者；某些骨關(guān)節(jié)病伴有周圍神經(jīng)損害者；腦轉(zhuǎn)移、椎體轉(zhuǎn)移、中毒、放療等非化療引起的周圍神經(jīng)損害，及正在接受有可能引起外周神經(jīng)毒性的其它藥物治療者；對(duì)本研究用藥過(guò)敏者。

1.2 一般資料 全部48例均為我院腫瘤科2007-09—2013-08接受以?shī)W沙利鉑為主要化療方案的腫瘤患者，隨機(jī)分為2組。治療組25例，男15例，女6例；年齡45～72歲，平均(61.44±14.5)歲；其中胃癌9例，結(jié)直腸癌16例。對(duì)照組23例，男14例，女9例；年齡52～68歲，平均(60.96±4.46)歲；其中胃癌7例，結(jié)直腸癌13例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶(5-FU)、亞葉酸鈣(CF)化療。注射用奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337)130 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，>2 h完成，第1 d；注射用亞葉酸鈣(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32022391)200 mg，加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，2 h輸注完成，第1～5 d；氟尿嘧啶注射液(天津金耀氨基酸有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020959)500 mg，加入5%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，6 h輸注完成，第1～5 d。28 d為1個(gè)化療周期，共治療4個(gè)周期。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加通脈活血湯。即在每次化療前1周開始服用通脈活血湯。藥物組成：生黃芪30 g，太子參20 g，桂枝12 g，雞血藤12 g，當(dāng)歸10 g，白芍12 g，細(xì)辛3 g，生地黃20 g，僵蠶10 g，炙甘草10 g，川芎10 g。每日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次溫服。連續(xù)服用4個(gè)化療周期。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察2組患者周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率，并按奧沙利鉑Lévi's專用感覺(jué)神經(jīng)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其表現(xiàn)進(jìn)行分級(jí)。0級(jí)：無(wú)臨床表現(xiàn)；1級(jí)：感覺(jué)異常或感覺(jué)遲鈍(遇冷引發(fā))，1周內(nèi)可完全消退；2級(jí)：感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)遲鈍，21 d內(nèi)可完全消退；3級(jí)：感覺(jué)異常或感覺(jué)遲鈍，21 d內(nèi)不能完全消退；4級(jí)：感覺(jué)異常或感覺(jué)遲鈍，伴有功能障礙(不能完成精細(xì)動(dòng)作)[3]。

2 結(jié) 果

2組周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率及分級(jí)比較見(jiàn)表1。

表1 2組周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率及分級(jí)比較例

與對(duì)照組比較，*P<0.05

由表1可見(jiàn)，治療組周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，且周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)分級(jí)經(jīng)Ridit分析顯示，治療組反應(yīng)較對(duì)照組輕(P<0.05)。

3 討 論

奧沙利鉑以DNA為靶作用部位，通過(guò)阻斷DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，對(duì)人的多種腫瘤細(xì)胞有效。并且體外研究證實(shí)，奧沙利鉑與5-FU、CF有協(xié)同作用，尤其是對(duì)胃癌、大腸癌效果顯著，有效率為29.0%～67.0%，因此目前含奧沙利鉑的方案已作為晚期胃癌、大腸癌治療的一線方案[4-5]。但隨著奧沙利鉑的應(yīng)用日益廣泛，其不可避免的神經(jīng)毒性反應(yīng)成為其劑量限制性毒性。如何預(yù)防和減輕奧沙利鉑的神經(jīng)毒性已引起廣泛關(guān)注。奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚，主要有以下3種理論：①奧沙利鉑代謝產(chǎn)物草酸(鹽)可降低細(xì)胞膜壓力依賴性Na+電流的幅度，從而降低動(dòng)作電位的幅度，延長(zhǎng)了外周神經(jīng)的不應(yīng)期[6]。②脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)內(nèi)感覺(jué)神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，奧沙利鉑可損傷背根神經(jīng)節(jié)的感覺(jué)細(xì)胞，使其變形縮小，細(xì)胞核分離，導(dǎo)致感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，引起感覺(jué)神經(jīng)障礙[7]。另外，由于奧沙利鉑在該靶點(diǎn)的蓄積，使超氧化物歧化酶合成減少，清除自由基的能力下降，從而導(dǎo)致周圍神經(jīng)毒性發(fā)生，且與藥物的積累劑量有關(guān)。③神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)表達(dá)下調(diào)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，奧沙利鉑化療過(guò)程中NGF水平下降，且下降幅度與臨床神經(jīng)毒性癥狀的分級(jí)相關(guān)[8]。奧沙利鉑的神經(jīng)毒性反應(yīng)可引起患者恐慌，降低生活質(zhì)量，甚至影響化療的進(jìn)行。盡管近年來(lái)有針對(duì)奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性不同發(fā)生機(jī)制的防治方法，但到目前為止，效果都不盡如人意。仍有很多患者未能得到及時(shí)、有效的防治，且隨著化療療程的增加，劑量的積累，其周圍神經(jīng)毒性作用也愈加顯著和嚴(yán)重，甚者導(dǎo)致化療被迫中止。

目前，國(guó)內(nèi)對(duì)奧沙利鉑所導(dǎo)致的周圍神經(jīng)毒性的治療報(bào)道多為中醫(yī)藥療法，如外洗法、針灸、中藥內(nèi)服等，均取得了一定的治療效果。如徐敏等[9]外用活血化瘀方(黃芪、當(dāng)歸、三棱、莪術(shù)、桂枝、懷牛膝、地龍)泡手防治奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性，總發(fā)生率為25.0%，顯著低于未用活血化瘀方組(60.0%，P<0.05)。崔德利等[10]對(duì)消化道腫瘤患者在奧沙利鉑化療間隙期配合使用溫針灸(上肢主要取曲池、外關(guān)、后溪、合谷、中渚等穴；下肢取陰陵泉、足三里、陽(yáng)陵泉、三陰交、懸鐘、照海等穴)以緩解奧沙利鉑的神經(jīng)毒性，總有效率為87.5%。華燕[11]應(yīng)用藥竹罐療法防治奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性，發(fā)生率為13.1%，顯著低于對(duì)照組的53.6%，且毒性反應(yīng)程度輕，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。劉慧等[12]對(duì)使用奧沙利鉑化療的患者以黃芪桂枝五物湯干預(yù)，并與甲鈷胺片干預(yù)、單純化療進(jìn)行對(duì)照觀察。結(jié)果顯示，中藥治療組、西藥對(duì)照組和單純化療組臨床中醫(yī)證候總有效率分別為92.86%、48.28%、0，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且治療后3組Lévi's評(píng)級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其中單純化療組升高(P<0.01)，中藥治療組、西藥對(duì)照組降低(P<0.01)；中藥治療組和西藥對(duì)照組左正中神經(jīng)、左右腓淺神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)與單純化療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。提示黃芪桂枝五物湯對(duì)奧沙利鉑導(dǎo)致的周圍神經(jīng)毒性有較好的防治作用，對(duì)臨床癥狀的改善更為顯著?？梢?jiàn)，中醫(yī)藥防治奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性具有很好的療效，且臨床應(yīng)用安全[13]。

奧沙利鉑導(dǎo)致的周圍神經(jīng)毒性為腫瘤治療進(jìn)展中出現(xiàn)的新問(wèn)題，在中醫(yī)典籍中無(wú)相關(guān)明確的記載。但現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)根據(jù)患者麻、痛、感覺(jué)遲鈍、遇涼加重的特點(diǎn)，加之腫瘤經(jīng)久不愈，飲食下降，身心疲憊，使之氣血耗傷，再加化療損傷使氣血進(jìn)一步損耗等病機(jī)特點(diǎn)，多將其歸為“血痹”范疇。《素問(wèn)·五臟生成》載：“血凝于膚者為痹?！薄督饏T要略·血痹虛勞病脈證并治》云：“血痹，陰陽(yáng)俱微，寸口關(guān)上微，尺中小緊，外證身體不仁，如風(fēng)痹狀，黃芪桂枝五物湯主之?！薄端貑?wèn)·痹論》云“其不痛不仁者，病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏，故不痛，皮膚不營(yíng)，故為不仁”，明確指出了該病的病理變化是陰陽(yáng)氣血虧虛?！峨s病源流犀燭》載：“麻，氣虛是本，風(fēng)痰是標(biāo)；木，死血凝滯于內(nèi)，而外挾風(fēng)寒，陽(yáng)氣虛敗，不能運(yùn)動(dòng)?！薄夺t(yī)學(xué)原理》曰：“有氣虛不能導(dǎo)血榮養(yǎng)筋脈而作麻木者，有因血虛無(wú)以榮養(yǎng)筋肉，以致經(jīng)隧澀而作麻木者?！睈盒阅[瘤始于癌毒內(nèi)生，其根本在于正氣虧虛，加之久病不愈，不但氣血虧虛，更兼有血脈瘀阻，而致四末失其所養(yǎng)，則麻木不仁；氣血不足日久，經(jīng)絡(luò)空虛，陽(yáng)氣不足，衛(wèi)外不固，故遇寒冷肢體麻木、疼痛加重。故治以益氣溫陽(yáng)、養(yǎng)血通絡(luò)為原則。本研究所用通脈活血湯是在黃芪桂枝五物湯的基礎(chǔ)上加減變化而成。黃芪甘溫補(bǔ)氣升陽(yáng)，善行肌表；桂枝、炙甘草則溫經(jīng)通脈，與太子參、細(xì)辛、僵蠶共奏溫經(jīng)除寒之效，且溫而不聚，行而不散；再予當(dāng)歸、白芍、雞血藤、川芎養(yǎng)血活血，與黃芪共奏益氣活血之功效，白芍還具有養(yǎng)血柔筋、緩急止痛之效；生地黃、當(dāng)歸一則滋補(bǔ)陰精，遵循“孤陰不生，獨(dú)陽(yáng)不長(zhǎng)”的理論，以求陰陽(yáng)平衡，達(dá)到氣血充足、血脈暢通的效果；二則可以制約黃芪、桂枝、細(xì)辛的陽(yáng)熱。現(xiàn)代藥理研究表明，通脈活血湯中所含黃芪桂枝五物湯成分能夠增加正常和免疫功能低下模型小鼠碳廓清吞噬功能，提高機(jī)體對(duì)有害刺激的防御作用[14]；能促進(jìn)NGF mRNA的表達(dá)，具有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、提高神經(jīng)修復(fù)的功能[15]；黃芪還具有促進(jìn)周圍神經(jīng)再生的作用[16]。黃芪、當(dāng)歸有抗血小板聚集，改善血液循環(huán)，提高外周組織耐缺氧能力，加快周圍神經(jīng)修復(fù)及傳導(dǎo)作用[17]。

本研究結(jié)果顯示，通脈活血湯可以有效降低奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率，減輕神經(jīng)毒性作用，提高奧沙利鉑的使用，具有臨床應(yīng)用價(jià)值，但其確切的機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

[1] 李倩，郭偉劍，鄭磊貞.奧沙利鉑的神經(jīng)毒性和防治進(jìn)展[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2006，26(4)：430-433.

[2] 周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：396.

[3] Lévi F,Misset JL, Brienza S,et al.A chronopharmacologic phase II clinical trial with 5-fluorouracil,folinic acid, and oxaliplatin using an ambulatory multichannel programmable pump.High antitumor effectiveness against metastatic colorectal cancer[J].Cancer，1992,69(4)：893-900.

[4] 王文玲,文小平,黃韻紅.奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/亞葉酸鈣治療進(jìn)展期胃腸癌療效觀察[J].實(shí)用腫瘤雜志,2004,19(1)：76-77.

[5] 金時(shí)代，朱蔚友,劉平,等.奧沙利鉑為主方案治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌的臨床觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2005，10(5)：507-509.

[6] 田軍，姚學(xué)權(quán)，吳曉宇，等.黃芪桂枝五物湯防治奧沙利鉑的周圍神經(jīng)毒性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19(22)：325-330.

[7] 馬藝，王鑫，王娟.草酸鉑周圍神經(jīng)毒性機(jī)制研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)：腫瘤學(xué)分冊(cè)，2005，32(3)：234-237．

[8] 馬藝，王娟，王鑫，等.奧沙利鉑對(duì)大鼠后根神經(jīng)節(jié)及神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)的影響[J].實(shí)用腫瘤雜志，2005，20(4)：293-296.

[9] 徐敏，鄔曉敏，方乃青，等.外用活血化瘀方防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性的臨床觀察[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，17(12)：32-33.

[10] 崔德利，王立新，符成杰.溫針灸治療奧沙利鉑神經(jīng)毒性的臨床觀察[J].西部中醫(yī)藥，2011，24(2)：45-46.

[11] 華燕.藥竹罐療法在防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性反應(yīng)中的應(yīng)用[J].護(hù)理研究，2012，26(6B)：1594-1595.

[12] 劉慧,周之毅,吳麗英,等.黃芪桂枝五物湯治療奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性的臨床觀察[J].上海中醫(yī)藥雜志，2011，45(3)：44-47.

[13] 黃忠瑜,楊瓊,梅命珠,等.中醫(yī)防治奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性的研究進(jìn)展[J].河北中醫(yī),2016,38(12)：1895-1898.

[14] 黃勇,顧靜,李應(yīng)東.黃芪桂枝五物湯干預(yù)糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床RCT文獻(xiàn)的Meta分析[J].甘肅中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，30(2)：65-66.

[15] 憨鑌.黃芪桂枝五物湯對(duì)奧沙利鉑所致慢性CIPN大鼠NGF及TrkA表達(dá)的影響[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué),2014.

[16] 霍介格，胡瑩，楊杰，等.黃芪桂枝五物湯對(duì)化療致大鼠周圍神經(jīng)損傷的作用[J].中醫(yī)雜志，2012,53(23)：2031-2034.

[17] 秦寶寧，孫長(zhǎng)崗.益氣活血方防治奧沙利鉑致大腸癌周圍神經(jīng)毒性療效觀察[J].山東中醫(yī)雜志，2015，34(3)：176-178.

(本文編輯：曹志娟)

陳榮生(1960—)，男，主任醫(yī)師，學(xué)士。從事消化道惡性腫瘤的治療及研究。

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.04.015

R730.5；R730.52

A

1002-2619(2017)04-0543-04

2014-12-29)