鄧 龍 周晶晶 周德生 郭 純 廖端芳 吳兵兵 黃 瑩
(湖南中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生,湖南 長(zhǎng)沙 410208)
姜黃益智膠囊對(duì)血管性癡呆痰瘀阻絡(luò)證患者腦動(dòng)脈狹窄及認(rèn)知功能的干預(yù)作用※
鄧 龍 周晶晶 周德生△郭 純1廖端芳1吳兵兵 黃 瑩1
(湖南中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生,湖南 長(zhǎng)沙 410208)
目的 觀察姜黃益智膠囊治療血管性癡呆(VD)的臨床療效。方法 將81例VD患者隨機(jī)分為2組,對(duì)照組40例予奧拉西坦膠囊治療,治療組41例服用姜黃益智膠囊。2組療程均6個(gè)月。2組治療前及治療6個(gè)月后均對(duì)其進(jìn)行蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分、日常生活活動(dòng)能力量表(ADL)評(píng)分、中醫(yī)證候積分及腦多普勒超聲(TCD)、磁共振血管造影(MRA)檢查,并統(tǒng)計(jì)療效。結(jié)果 治療組有效率87.80%,優(yōu)于對(duì)照組(65.00%,P<0.05)。2組治療后MoCA各項(xiàng)積分及總積分較治療前均升高(P<0.05);治療組治療后MoCA各積分均高于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療后ADL、中醫(yī)證候積分較治療前均降低(P<0.05);治療組治療后ADL、中醫(yī)證候積分均低于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療后基底動(dòng)脈、頸動(dòng)脈顱內(nèi)段均值流速(Vm)均升高,搏動(dòng)指數(shù)(PI)均降低(P<0.05);治療組治療后Vm、PI改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療后血管狹窄程度均改善(P<0.05),治療組治療后血管狹窄程度低于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療期間均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。結(jié)論 姜黃益智膠囊能明顯改善VD患者認(rèn)知功能、日常生活能力及腦動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能,用藥安全。
姜黃;益智;癡呆,血管性;中藥療法
血管性癡呆(VD)是以神經(jīng)血管單元功能障礙和腦血流量調(diào)節(jié)機(jī)制障礙進(jìn)行性加重為基礎(chǔ),并以認(rèn)知功能減退為特征的一類疾病[1]。屬于多源性癡呆綜合征,VD的產(chǎn)生受到血管條件、血管相關(guān)結(jié)構(gòu)的改變(如卒中、腦萎縮、白質(zhì)變性)及患者個(gè)體條件(如遺傳因素、年齡、教育程度)等方面的影響。VD是惟一可以逆轉(zhuǎn)的癡呆[2],但目前仍未發(fā)現(xiàn)可以根治VD的特效藥。為了能夠完善VD的治療方案,我們臨床總結(jié)出一套以量表評(píng)分、功能及結(jié)構(gòu)影像學(xué)檢測(cè)的辦法,來(lái)評(píng)估VD治療前后的療效[3-5]。2014-06—2015-12,我們采用中藥姜黃益智膠囊治療VD痰瘀阻絡(luò)證患者41例,并與奧拉西坦膠囊治療40例對(duì)照觀察,結(jié)果如下。
1.1 一般資料
1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)癡呆診療指南》[6];中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7],辨證為痰瘀阻絡(luò)。
1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)VD診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)診斷及辨證分型標(biāo)準(zhǔn);②年齡45~75歲,性別不限;③經(jīng)顱腦磁共振成像(MRI)證實(shí)存在腦血管病病灶;④癡呆在腦血管病后3~6個(gè)月內(nèi)發(fā)生;⑤病情參照臨床癡呆評(píng)定表(CDR)[8]判定為輕、中、重度VD;⑥蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)[9]評(píng)分<26分,日常生活活動(dòng)能力量表(ADL)[10]評(píng)分>23分;⑦經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核同意;⑧患者及其家屬知情并簽署知情同意書,并納入臨床觀察試驗(yàn)。
1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①排除其它原因所引起的癡呆;②合并有嚴(yán)重肝、腎功能及代謝系統(tǒng)疾病者;③合并有必須長(zhǎng)期服用相關(guān)藥物的疾病,且藥物可對(duì)安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)或臨床療效指標(biāo)造成影響;④近6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)益智的治療;⑤正參加其他臨床試驗(yàn)或其他臨床試驗(yàn)結(jié)束未滿6個(gè)月者;⑥妊娠、哺乳期婦女或近期有生育計(jì)劃者;⑦過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)本研究用藥組成成分過(guò)敏者。
1.1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①研究者決定退出:出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件;試驗(yàn)過(guò)程中患者發(fā)生其它并發(fā)癥或特殊生理變化,不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者;受試者依從性差。②受試者自行退出:無(wú)論任何原因提出退出試驗(yàn)要求,或未提出退出試驗(yàn)要求但不再接受用藥及檢測(cè)者。
1.2 一般資料 全部81例均為湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診(60例)及住院(21例)治療的VD患者,隨機(jī)分為2組。治療組41例,男25例,女16例;年齡57.4~66.6歲,平均(62±4.6)歲;文盲5例,小學(xué)文化17例,中學(xué)程度15例,大學(xué)程度4例;病程0.9~1.5年,平均(1.2±0.3)年;病情:重度2例,中度22例,輕度17例。對(duì)照組40例,男23例,女17例;年齡57.5~67.3歲,平均(62.4±4.9)歲;文化程度:文盲3例,小學(xué)文化15例,中學(xué)程度18例,大學(xué)程度4例;病程0.7~1.5年,平均(1.1±0.4)年;病情:重度2例,中度19例,輕度19例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。
1.3 治療方法
1.3.1 對(duì)照組 予奧拉西坦膠囊(湖南健朗藥業(yè)有限責(zé)任公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20030037)0.8 g,每日3次口服,連服6個(gè)月。既往有原發(fā)性高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)病史予以對(duì)癥支持治療,控制危險(xiǎn)因素。
1.3.2 治療組 予姜黃益智膠囊,藥物組成:姜黃、黃柏、石菖蒲、砂仁、生甘草,按5∶2∶2∶1∶1比例配伍,由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑科提供,規(guī)格0.4 g,每次2粒,每日3次口服,共服用6個(gè)月。既往有原發(fā)性高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)病史予以對(duì)癥支持治療,以控制危險(xiǎn)因素。
1.4 觀察指標(biāo)
1.4.1 西醫(yī)療效觀察指標(biāo) 2組治療前后均進(jìn)行如下指標(biāo)的觀察:①采用MoCA量表[9]評(píng)價(jià)患者治療前后計(jì)算力、記憶力、認(rèn)知能力等方面的情況;②采用ADL量表[10]評(píng)價(jià)患者治療前后日常生活能力情況;③中醫(yī)證候積分參照血管性癡呆的中醫(yī)辨證量表(SDSVD)[11]制訂,主要包括記憶、痰瘀等證候及舌脈等方面,其最后總分為各項(xiàng)積分之和;④磁共振血管造影(MRA)采用飛利浦Achieva 3.0 T磁共振成像儀檢查動(dòng)脈內(nèi)徑,測(cè)量病變動(dòng)脈信號(hào)缺失情況,判斷大腦中動(dòng)脈治療前后狹窄程度的變化;⑤多普勒超聲(TCD)檢查:所有入選者均采用德國(guó)西門子公司TC-8080型多普勒超聲診斷儀,記錄基底動(dòng)脈(BA)、頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段(ICA)均值流速(Vm),以及搏動(dòng)指數(shù)(PI)。
1.4.2 安全性觀察 ①一般體格檢查;②血、尿、糞常規(guī)檢查,于治療前、治療后分別檢驗(yàn)1次;③肝、腎功能等生化檢查,于治療前、治療后分別檢驗(yàn)1次;④不良事件的處理:研究者應(yīng)根據(jù)受試者發(fā)生的不良事件的具體情況和受試者的既往病史、伴發(fā)病情況以及伴隨用藥等情況進(jìn)行綜合分析,判斷不良事件與藥物的關(guān)系。
1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]制訂的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)計(jì)分,采用尼莫地平法計(jì)算:療效指數(shù)=[(治療后積分-治療前積分)/治療前積分]×100%。評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為4級(jí):基本控制≥80%,顯效≥50%,有效≥20%,無(wú)效﹤20%。
2.1 2組療效比較 見表1。
表1 2組療效比較 例
與對(duì)照組比較,*P<0.05
由表1可見,2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。
2.2 2組治療前后MoCA積分比較 見表2。
表2 2組治療前后MoCA積分比較 分,
與本組治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較,△P<0.05
由表2可見,2組治療后MoCA各項(xiàng)積分及總積分較治療前均升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組治療后各積分均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
2.3 2組治療前后ADL、中醫(yī)證候積分比較 見表3。
表3 2組治療前后ADL、中醫(yī)證候積分比較 分,±s
與本組治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較,△P<0.05
由表3可見,2組治療后ADL、中醫(yī)證候積分較治療前均降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組治療后ADL、中醫(yī)證候積分均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
2.4 2組治療前后TCD結(jié)果比較 見表4。
表4 2組治療前后TCD結(jié)果比較 ±s
與本組治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較,△P<0.05
由表4可見,2組治療后Vm均升高,PI均降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組治療后Vm、PI組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),治療組改善情況優(yōu)于對(duì)照組。
2.5 2組治療前后顱腦血管狹窄程度比較 見表5。
表5 2組治療前后顱腦血管狹窄程度比較±s
與本組治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較,△P<0.05
由表5可見,2組治療后血管狹窄程度均改善,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組治療后血管狹窄程度低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
2.6 安全性檢查 2組治療前后均進(jìn)行血、尿、糞常規(guī)、肝、腎功能、心電圖等檢查,均未見明顯異常。2組用藥期間均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。
VD是指由于一系列腦血管因素包括腦卒中、腦萎縮、白質(zhì)變性等疾病導(dǎo)致腦組織損害并引起以認(rèn)知功能減退為特征的一組臨床綜合征,是較為常見的一種癡呆類型。早在1672年就有報(bào)道卒中后患者可表現(xiàn)出“思維遲鈍、健忘”等癥狀,并整理出相關(guān)醫(yī)案[12]。目前有調(diào)查提示VD患者的病死率較癡呆而非卒中患者和卒中非癡呆患者顯著增高[13],即使輕中度腦組織受損,也有高達(dá)70%的患者出現(xiàn)工作能力和社會(huì)功能的明顯下降[14]。其發(fā)病機(jī)制:在宏觀方面,Rasquin等[15]通過(guò)人口學(xué)特征及CT影像征發(fā)現(xiàn)高齡、低教育水平、關(guān)鍵部位病變、靜息病灶數(shù)目、陳舊腦病灶、腦萎縮與卒中后1個(gè)月、6個(gè)月出現(xiàn)癡呆癥狀具有直接相關(guān)性;在微觀方面包括:膽堿能系統(tǒng)受損神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)的缺乏[16],大量自由基的產(chǎn)生及興奮性氨基酸的細(xì)胞毒性的激活導(dǎo)致Ca2+通道紊亂、突觸結(jié)構(gòu)的改變[17],炎性反應(yīng)的過(guò)度表達(dá)加重腦組織的損傷[18],個(gè)體的載脂蛋白E、Notch3、亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)等差異表達(dá)[19-21]。這些因素可以直接或間接導(dǎo)致VD的發(fā)生。在影像征上通過(guò)CT、MRI掃描可觀測(cè)到VD患者腦血管意外、腦萎縮、腦白質(zhì)變性等結(jié)構(gòu)上的改變,亦可通過(guò)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)、TCD觀測(cè)數(shù)據(jù)反映出病灶區(qū)域的血流灌注及能量代謝等功能上的特異性變化。VD的臨床診斷以病史及體格檢查為基礎(chǔ),再結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)、行為學(xué)各大量表評(píng)估,最后結(jié)合影像學(xué)檢查以佐證臨床癥狀及量表評(píng)估的結(jié)果,以排除其他癡呆的病因而確診。VD的治療目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案,其臨床治療大致可分為三大板塊:①腦血管病及危險(xiǎn)因素的改善,以挽救缺血半暗帶的神經(jīng)細(xì)胞,防止受損面積的擴(kuò)大,提高受損腦細(xì)胞的治愈率;②認(rèn)知障礙方面,予以膽堿酯酶抑制劑、N-甲基-D-天冬氨酸受體抑制劑,從而保護(hù)神經(jīng)遞質(zhì)、修復(fù)受損神經(jīng)元,達(dá)到改善學(xué)習(xí)記憶能力的作用;③精神行為方面,給予抗抑郁及鎮(zhèn)靜藥,以免患者造成不必要的傷害。
隨著VD患者發(fā)病率的提高,臨床診斷及評(píng)價(jià)VD的手段也越來(lái)越多、越來(lái)越精確。VD以腦血管意外為主要誘因,導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)改變、循環(huán)障礙,致使神經(jīng)元凋亡,大腦指令傳達(dá)不暢,而出現(xiàn)信息傳達(dá)的紊亂最終產(chǎn)生臨床一系列綜合征。TCD可以通過(guò)測(cè)量腦動(dòng)脈血流速度,并結(jié)合在QL軟件上監(jiān)測(cè)到的呼氣末二氧化碳分壓推斷出腦血管儲(chǔ)備(CVR)。CVR是維持腦血流穩(wěn)定或調(diào)控腦血流量以適應(yīng)腦功能的基礎(chǔ)。CVR可以客觀準(zhǔn)確的反映腦組織內(nèi)的血流量,詮釋臨床癥狀與影像結(jié)構(gòu)上的差異,并能反映大腦動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的開放情況評(píng)價(jià)疾病的預(yù)后[22]。MRI+MRA不僅能對(duì)腦血管腔內(nèi)結(jié)構(gòu)進(jìn)行描述,更能反映出腦血管血流方式和速度等方面的信息。在臨床可提供腦組織病灶范圍、血管的狹窄程度、側(cè)支循環(huán)的建立、大腦動(dòng)脈環(huán)(Willis環(huán))的形態(tài)等方面的數(shù)據(jù),為臨床治療及其療效提供了客觀依據(jù)[23]。在應(yīng)用各大神經(jīng)功能量表評(píng)價(jià)VD臨床癥狀的同時(shí),進(jìn)行TCD、MRA等影像學(xué)檢查,可以更好地評(píng)估患者病灶處結(jié)構(gòu)上的改變。
VD在中醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中沒有確定的病名,但依據(jù)其臨床表現(xiàn),關(guān)于癡呆的論述散見于“呆病”“癡呆”“愚癡”等疾病。我們?cè)谑占砼c癡呆相關(guān)的古代文獻(xiàn)和現(xiàn)代名老中醫(yī)論述過(guò)程中發(fā)現(xiàn),每個(gè)醫(yī)家對(duì)癡呆都有自己的獨(dú)特理解,但是也不難看出就癡呆病因病機(jī)方面有諸多相似之處[24]。其病機(jī)可歸納為痰瘀阻絡(luò)致神機(jī)失用發(fā)為癡呆。腦為清靈之府,五臟六腑之精氣皆上注于此,主管人的精神意識(shí)和記憶,其生理特點(diǎn)為喜清寧,惡濁擾[25]。如痰濁上擾,髓海渾濁,蒙蔽清竅,神機(jī)失用,則會(huì)出現(xiàn)呆鈍健忘、言辭顛倒、神昏癲狂等神志異常諸癥。腦髓純則靈,雜則鈍,怪病必有瘀,人至老年,長(zhǎng)期受到六淫七情等干擾,以致臟腑功能失調(diào),氣血循環(huán)失常,而產(chǎn)生瘀血,若瘀血隨經(jīng)脈流行入腦,與腦內(nèi)精髓錯(cuò)雜,致使清竅受蒙,脈絡(luò)痹阻,靈機(jī)呆鈍,則出現(xiàn)遇事善忘、表情呆滯、易煩易怒、妄思離奇、日夜顛倒等癥[26]。根據(jù)痰瘀阻竅理論和臨床經(jīng)驗(yàn),以活血祛瘀、化痰通絡(luò)為主要治則,組成姜黃益智膠囊。君藥姜黃行氣破瘀,通經(jīng)止痛。石菖蒲、黃柏共為臣藥,石菖蒲辛散溫通,利氣通竅,辟濁化濕,理氣化痰,活血止痛;黃柏清熱解毒,滋陰降火。佐藥砂仁行氣化濕,醒脾開胃,補(bǔ)腎安胎。使藥生甘草調(diào)和諸藥?,F(xiàn)代藥理研究表明,姜黃素具有抗炎、抗氧化、抗血管粥樣硬化作用[27];石菖蒲具有鎮(zhèn)靜、益智健腦作用,可用于治療老年性癡呆及卒中[28]。姜黃益智膠囊在諸藥的配伍協(xié)同下共奏活血祛瘀、化痰開竅之功,以達(dá)臨床防治VD的目的。
在臨床上MoCA積分、ADL積分、中醫(yī)證候積分對(duì)VD認(rèn)知功能的檢測(cè)、日常生活能力的評(píng)估,TCD、MRA對(duì)腦血管功能及結(jié)構(gòu)的改變具有良好的特異性和敏感性。通過(guò)研究我們發(fā)現(xiàn),經(jīng)過(guò)治療6個(gè)月后,姜黃益智膠囊對(duì)VD患者的認(rèn)知功能、日常生活能力及腦血管結(jié)構(gòu)功能的改善程度優(yōu)于對(duì)照組。姜黃益智膠囊在VD的臨床治療應(yīng)用較多,療效肯定,并值得進(jìn)一步推廣及應(yīng)用。
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(本文編輯:李珊珊)
Effects of turmeric and intelligent-improve capsule on cerebral artery stenosis and cognitive function in vascular dementia patients with phlegm - blood stasis syndrome
DENGLong*,ZHOUJingjing,ZHOUDesheng,etal.
*2014-GradeMasterofHunanUniversityofTraditionalChineseMedicine,Changsha410208
Objective To observe the clinical effects of turmeric and intelligent- improve capsule on the treatment of vascular dementia (VD). Methods 81 VD patients were randomly divided into two groups. The control group (n=40) was treated by Oraxitan capsule, and the treatment group (n=41) was treated by turmeric and intelligent-improve capsule. The treatment course was 6 months in two groups. The scores of montreal cognitive assessment scale (MoCA), daily activity ability scale (ADL) and TCM syndrome, Transcranial Doppler(TCD) and magnetic resonance angiography (MRA) before and after treatment 6 months were measured in two groups , and the curative effects were evaluated. Results The total effective rate in treatment group (87.80%) was superior to that in control group (65.0%,P<0.05). The each score and total scores of MoCA after treatment were increased in two groups (P<0.05). The each score of MoCA after treatment in treatment group was higher than that in control group (P<0.05). The scores of ADL and TCM syndrome after treatment were reduced in two groups (P<0.05), and which in treatment group were lower than those in control group (P<0.05). The mean velocites(Vm) of basilar artery and the intracran-inal of carotid artery after treatment were increased in two groups, and the Pulsation index (PI) was decreased (P<0.05).The improvement of Vm and PI in treatment group were better than those in control group (P<0.05). The degrees of vascular stenosis after treatment were improved in two groups (P<0.05), and which in treatment group was lower than that in control group (P<0.05).There were no adverse reactions occurred in two groups during treatment. Conclusion Turmeric and intelligent-improve capsule can significantly improve the cognitive function of VD patients, daily living ability and cerebral artery structure and function, with medication safety.
Turmeric; Intelligent-improve; Dementia; Vascular; Traditional Chinese Medicine therapy
※ 項(xiàng)目來(lái)源:湖南中醫(yī)藥大學(xué)2015年度干細(xì)胞中藥調(diào)控與應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室開放基金資助項(xiàng)目(編號(hào):2015GXB01)
鄧龍(1989—),男,碩士研究生在讀,學(xué)士。研究方向:中醫(yī)藥防治腦血管疾病。
10.3969/j.issn.1002-2619.2017.04.007
R743.905.8
A
1002-2619(2017)04-0511-06
2016-09-30)
△ 通訊作者:湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,湖南 長(zhǎng)沙 410007
1 湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院干細(xì)胞中藥調(diào)控與應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室,湖南 長(zhǎng)沙 410208