金哲柱金永軍何琳蔣三亞趙俊杰李翔徐興偉

直腸癌根治術(shù)后預(yù)測復(fù)發(fā)高危因素分析研究

金哲柱金永軍何琳蔣三亞趙俊杰李翔徐興偉

直腸癌；高危因素；復(fù)發(fā)

結(jié)直腸癌（rectal cancer，RC）是最為常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，全世界每年結(jié)直腸癌新發(fā)病例和病死人數(shù)分別為123萬和60萬[1]，根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者死亡的至關(guān)重要的因素。因此，了解直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素，對判斷預(yù)后、指導(dǎo)臨床治療具有重要的意義。為此，本研究建立直腸癌復(fù)發(fā)評價模式，對復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、5年無瘤生存期的影響因素進(jìn)行評估，探討預(yù)后因子對直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測作用。

1 資料與方法

1.1 病例選擇收集本院2007年1月—2014年12月術(shù)前未行放化療，接受原發(fā)灶RO（完整切除）切除術(shù)后復(fù)發(fā)且相關(guān)資料齊全的進(jìn)展期直腸癌患者195例，進(jìn)行回顧性研究。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的直腸癌患者，且無術(shù)前放化療；（2）根治性手術(shù)切除的患者；（3）術(shù)后病理提示腺癌（包括黏液腺癌和印戒細(xì)胞癌）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）家族性腺瘤性息肉?。‵AP）和家族性非息肉病性結(jié)直腸癌（HNPCC）；（2）曾患惡性腫瘤患者；（3）伴有免疫性疾病及活動性感染性疾病者；（4）潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩?。╟rohn's disease）；（5）直腸雙原發(fā)/多原發(fā)癌；（6）腺鱗癌及其他惡性結(jié)直腸癌。

1.4 復(fù)發(fā)診斷本研究中復(fù)發(fā)是指直腸癌根治術(shù)后出現(xiàn)與原發(fā)癌相關(guān)的再發(fā)癌，包括局部復(fù)發(fā)（LR）及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（DM）兩種類型，通過腫瘤標(biāo)志物升高、腫物進(jìn)行性增大或侵犯周圍器官等典型的影像學(xué)表現(xiàn)診斷的LR，需符合病理學(xué)確診、PET/CT陽性結(jié)果或明確的骨盆侵襲中至少一項方可明確診斷。LR是指除遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移的腹盆腔區(qū)域的復(fù)發(fā)，包括吻合口、骶前區(qū)域和盆腔臟器；DM是指肝、肺、骨、腦和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)等組織臟器的轉(zhuǎn)移癌。單發(fā)轉(zhuǎn)移指單一器官轉(zhuǎn)移癌，多發(fā)轉(zhuǎn)移指1個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)兩個及以上遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移癌。本研究定義復(fù)發(fā)后生存（RS）時間為從復(fù)發(fā)診斷到死亡的時間。

1.5 研究方法對195例患者的研究變量包括年齡、性別構(gòu)成、結(jié)直腸腫瘤遺傳史、手術(shù)前血清癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）水平、首次手術(shù)方式、腫瘤解剖部位、術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)時間、復(fù)發(fā)部位、腫瘤大小、腫瘤浸潤程度、病理類型、手術(shù)后的治療方案等，將其分類并進(jìn)行預(yù)后分析。病理觀察項目包括：腫瘤大?。ㄗ畲髲剑≡疾±頂?shù)據(jù)）、T分期、N分期、M分期、腫瘤分化程度、腫瘤組織學(xué)分類、癌結(jié)節(jié)（根據(jù)AJCC第7版TNM分期進(jìn)行鑒定）、脈管瘤栓（lymphatic and venous involvement），免疫組化不納入本研究范圍。術(shù)后輔助化療治療采用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX，4～6個療程；直腸癌放射治療方式為盆腔調(diào)強(qiáng)適形放療，劑量50Gy，25次。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病例經(jīng)CT、B超、X線片、臨床病理等證實(shí)，病理通過再次手術(shù)或腸鏡檢查獲得。

1.6 隨訪隨訪通過直腸指診、增強(qiáng)CT、MRI和纖維結(jié)腸鏡、PET-CT檢查、聯(lián)合腫瘤標(biāo)記物的監(jiān)測等發(fā)現(xiàn)。隨訪方式為電話隨訪或門診復(fù)查。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。以復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移為終點(diǎn)事件，建立單因素和多因素Logistic回歸模型。對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素先進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，對單因素分析有意義的變量再進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。應(yīng)用偏最大似然估計（maximum likelihood estimation，MLE）的前進(jìn)法篩選危險因素。

2 結(jié)果

2.1 一般資料195例直腸癌患者納入本研究，其中男110例（56.4%），女85例（43.6%）；平均年齡58.6歲，平均隨訪時間64.5個月；腫瘤距肛門平均距離8.2cm;術(shù)前平均CEA2.5ng/mL；切緣距腫瘤距離2.7cm；環(huán)周切緣陽性病例16例（8.2%）。

2.2 直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況195例直腸癌患者中，術(shù)后復(fù)發(fā)54例（27.7%），其中男29例（53.7%），女25例（46.3%），術(shù)后復(fù)發(fā)病例性別構(gòu)成無明顯差異。復(fù)發(fā)病例平均年齡為56.9歲；術(shù)前CEA指標(biāo)中位數(shù)為3.9ng/mL（0.7～421ng/mL）；術(shù)后復(fù)發(fā)中位時間22個月（5～94個月）。直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方式中，血行轉(zhuǎn)移37例（68.5%）最多，依次為局部復(fù)發(fā)7例（12.9%）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例（7.4%）、腹腔轉(zhuǎn)移1例（1.9%）、血行轉(zhuǎn)移合并局部轉(zhuǎn)移3例（5.6%），局部轉(zhuǎn)移合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例（3.7%）。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移臟器中，以肺轉(zhuǎn)移最多，29例（53.7%），其次為肝臟9例（16.6%），骨轉(zhuǎn)移7例（13.0%），肝臟和肺臟同時轉(zhuǎn)移4例（7.4%）。

2.3 影響預(yù)后的獨(dú)立因素單因素分析得出影響術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床病理學(xué)因素中，腫瘤大?。≒＜0.001），T/N腫瘤分期（P＜0.001），腫瘤分化（P＜0.001），淋巴結(jié)或血管侵犯（P＜0.001），神經(jīng)侵犯（P＜0.0001），放射線療法（P＜0.001）等具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

單因素分析有意義的變量通過年齡、性別、術(shù)前CEA水平、化療等多因素進(jìn)行Logistic回歸分析得出：女性腫瘤直徑＞4.5cm，T/N分期等因素為直腸癌根治術(shù)后影響預(yù)后的獨(dú)立因素。

3 討論

直腸癌（RC）是嚴(yán)重危害人類健康的最常見的惡性腫瘤之一，2014年美國有136 830例結(jié)直腸癌的新發(fā)病例，且有50 310例死于該病，其發(fā)病率和病死率位于全身腫瘤第3位[2]；在我國，結(jié)直腸癌的發(fā)病率約為3.1/10萬～10.7/10萬，直腸癌所占比例約為70%，其中，中低位直腸癌占70%～80%，估計每年直腸癌的新發(fā)病例約10萬。目前，臨床上主要以外科手術(shù)為主，采用放射治療、化學(xué)治療以及靶向治療等多學(xué)科綜合治療方法。然而，一項綜合了18個臨床試驗(yàn)的薈萃分析表明[3]，70%～80%直腸癌可行根治性切除術(shù)治療，但由于其特殊的解剖與直腸癌的生物學(xué)，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)30%～40%，且80%患者術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

NCCN指南[4]建議密切的隨訪應(yīng)集中在術(shù)后2年內(nèi)，所有患者應(yīng)在術(shù)后第1年內(nèi)復(fù)查腸鏡。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后復(fù)發(fā)的中位時間為22個月（5～94個月），54例復(fù)發(fā)患者的累積頻率在22個月內(nèi)呈直線上升，22個月后趨勢漸漸平穩(wěn)，這與國內(nèi)外研究報道的結(jié)果一致[5]。

表1 195例直腸癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)危險因素的單因素分析及多因素分析

目前各方面報道年齡對直腸癌預(yù)后的影響結(jié)論不同。Aghili等[6]研究發(fā)現(xiàn)，早期復(fù)發(fā)的患者相較晚期復(fù)發(fā)患者更為年輕，并且年輕患者的腫瘤分化程度較低、腫瘤分期較晚，鄰近器官更易受累。Derwinger等[7]則發(fā)現(xiàn)老年患者術(shù)后病死率較中青年更高，總生存期則較短。但本研究發(fā)現(xiàn)，在其它臨床病理因素不變的條件下，年齡對術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。

近年來，很多研究認(rèn)為性別不影響直腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素。但本研究發(fā)現(xiàn)，女性患者復(fù)發(fā)率明顯高于男性，原因可能是選擇病例中女性患者所占的比例高及腫瘤分期較晚有關(guān)。

分化程度與預(yù)后的關(guān)系應(yīng)該與其生物學(xué)特性有密切聯(lián)系。對大多數(shù)腫瘤而言，分化程度差的腫瘤惡性程度越高，腫瘤細(xì)胞生長潛能越強(qiáng)，也容易發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移[8]。Beaton等[9]進(jìn)行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，低分化直腸癌患者與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系較高分化者更緊密。本研究結(jié)果顯示，在其他臨床病理因素不變的條件下，分化程度越差，越容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，這與國內(nèi)外研究報道的結(jié)果一致。

52%的復(fù)發(fā)患者在診斷復(fù)發(fā)前有CEA升高，并且與不良預(yù)后相關(guān)[10]，但本研究并未發(fā)現(xiàn)CEA升高與術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)的依據(jù)。相反，本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小可作為術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素，腫瘤越大，轉(zhuǎn)移可能性越大。

T分期是根據(jù)腫瘤浸潤深度劃分的，本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤深度與術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)，T3～T4者復(fù)發(fā)率高于T1～T2，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。韓國的Yoo等[11]將T3分期根據(jù)浸潤深度細(xì)分為4期，4期的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率隨浸潤深度增加而升高，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率也越來越高，并且腫瘤浸潤深度為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素，與文獻(xiàn)報道一致。

Bosch等[12]進(jìn)行的包括17個研究項目的薈萃分析表明，淋巴管及血管侵犯均為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。研究顯示，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及術(shù)后淋巴血管侵犯患者復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率均較高，且多因素分析顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為復(fù)發(fā)的又一個獨(dú)立因素。

本研究顯示，直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)與年齡、CEA水平、腫瘤的位置無相關(guān)性，這與以往文獻(xiàn)報道的內(nèi)容不一致；相反，患者的性別、腫瘤大小與術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)。本研究為回顧性研究，可能存在著選擇偏倚、質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)缺失等缺陷，有待在進(jìn)一步設(shè)計的前瞻性臨床研究中驗(yàn)證本研究的結(jié)果。

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（收稿：2016-11-10修回：2016-12-07）

杭州市紅十字會醫(yī)院肛腸外科（杭州310000）

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