王雅楠，王曉華，吳潔，徐亞男，潘濛，花放,3

低水平的血清胱抑素C與腦動(dòng)脈瘤關(guān)系密切

王雅楠1,2，王曉華1,2，吳潔1,2，徐亞男1，潘濛1，花放1,2,3

目的：探討血清胱抑素C（CysC）水平與蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）及顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的關(guān)系。方法：隨機(jī)選取非動(dòng)脈瘤性SAH患者（SAH組）52例，動(dòng)脈瘤非SAH患者（動(dòng)脈瘤組）81例，動(dòng)脈瘤性SAH患者（aSAH組）75例，良性位置性眩暈患者124例（對(duì)照組）。對(duì)所有患者血清CysC水平及相關(guān)臨床資料行回顧性分析。結(jié)果：動(dòng)脈瘤組及 aSAH 組血清 CysC 水平顯著低于對(duì)照組和 SAH 組（P＜0.05)；CysC 水平與尿酸成正相關(guān)。結(jié)論：顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者血清CysC水平較低，血清CysC可能與腦動(dòng)脈瘤的發(fā)生有關(guān)，與SAH無(wú)明顯關(guān)系。

胱抑素C；顱內(nèi)動(dòng)脈瘤；蛛網(wǎng)膜下腔出血

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）最常見(jiàn)的病因，目前已知的影響顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成和生長(zhǎng)的主要因素有年齡、性別、吸煙史、高血壓史、卒 中 家 族 史 等[1,2]。 胱 抑 素 C（Cystatin C，CysC）是一種分泌型半胱氨酸蛋白酶抑制劑，臨床上主要作為腎功能指標(biāo)去衡量腎小球?yàn)V過(guò)率。目前研究認(rèn)為CysC還通過(guò)各種機(jī)制直接參與許多病理過(guò)程，與凋亡、動(dòng)脈硬化、腫瘤轉(zhuǎn)移、病原體感染等都有關(guān)[3]。但有關(guān)CysC與SAH及腦動(dòng)脈瘤的關(guān)系研究尚少。本實(shí)驗(yàn)對(duì)此進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月1日至2015年12月12日于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院住院治療的非動(dòng)脈瘤性SAH患者（SAH組）52例，動(dòng)脈瘤非 SAH 患者（動(dòng)脈瘤組）81 例，動(dòng)脈瘤性SAH患者（aSAH 組）75例。納入標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病5 d 內(nèi)到達(dá)醫(yī)院就診；經(jīng)頭顱CT 或腰椎穿刺證實(shí)為SAH；入院后經(jīng)頭頸CTA或DSA檢查證實(shí)存在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤或其他顱內(nèi)血管異?；蝻B內(nèi)血管無(wú)異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：SAH合并再出血、血管痙攣、腦積水等并發(fā)癥，外傷性SAH、腦實(shí)質(zhì)出血合并SAH、腦室出血繼發(fā)SAH、糖尿病、冠心病、腎臟疾病、腦梗死病史及有動(dòng)脈瘤家族史。同時(shí)選取同期入院治療的良性位置性眩暈患者 124例為對(duì)照組，排除標(biāo)準(zhǔn)同上。

1.2 方法

收集所有患者的臨床資料，患者入院后次日清晨空腹抽取靜脈血，于檢驗(yàn)科應(yīng)用德國(guó)羅氏診斷有限公司的 cobas 8000 c 702 型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清CysC水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 4 組一般資料比較

對(duì)照組、SAH組、動(dòng)脈瘤組、aSAH組在性別、年齡、高血壓史、吸煙史、飲酒史差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 4 組血清 CysC 水平的比較，以及 aSAH 組與 SAH組的血清CysC水平在發(fā)病后的變化

動(dòng)脈瘤組及aSAH組血清CysC水平低于對(duì)照組、SAH 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；SAH 組與對(duì)照組相比，動(dòng)脈瘤組與aSAH組相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)圖 1A。對(duì) aSAH 及 SAH 組發(fā)病后 1 d、3 d、5 d 的 CysC 的變化分析顯示，CysC 隨時(shí)間的變化差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)圖1B。

2.3 與Cysc相關(guān)的生化指標(biāo)的變化

4 組間血清尿酸（uric acid，UA）、尿素（urea nitrogen，UR）、肌酐（creatinine，Cr）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽 固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）及高 密 度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)圖2。

2.4 CysC 與年齡及其余指標(biāo)的相關(guān)性分析

分別對(duì) 4 組的 CysC 水平與年齡及其余指標(biāo)進(jìn)行Spearman 秩相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)4組血清 CysC水平均與年齡、CR、UA呈正相關(guān)，與血脂基本無(wú)關(guān)，見(jiàn)表2。

3 討論

圖1 各組血清CysC水平比較

表1 4組一般資料比較

表2 各組中血清CysC水平與各指標(biāo)的相關(guān)性

血清CysC濃度升高是外周動(dòng)脈疾病、卒中、心衰、冠心病等心血管事件的危險(xiǎn)因素[4]，CysC 亦與子癇的預(yù)測(cè)[5]、阿爾茨海默病[6]、神經(jīng)變性疾病有關(guān)[7]。CysC大量存在于正常血管壁中，在人及動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)腹主動(dòng)脈瘤的動(dòng)脈瘤管壁中存在CysC表達(dá)的顯著降低與半胱氨酸蛋白酶表達(dá)的增高[8,9]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的動(dòng)脈壁中存在著組織蛋白酶B、K、S的表達(dá)上調(diào)，CysC 的表達(dá)減少[10]。本研究結(jié)果顯示血清CysC水平與SAH無(wú)關(guān)，但與腦動(dòng)脈瘤明顯相關(guān)，故臨床上可以通過(guò)對(duì)SAH患者血清CysC水平的測(cè)定以評(píng)估動(dòng)脈瘤存在的可能性。

圖2 各組血清UA（A）、UR（B）、CR（C）、TC（D）、TG（E）、LDL（F）、HDL（G）水平比較

動(dòng)脈瘤管壁中CysC與其組織蛋白酶表達(dá)的失衡可能是動(dòng)脈瘤形成的原因，也可能導(dǎo)致動(dòng)脈瘤的增長(zhǎng)和破裂[9,10]。其主要機(jī)制可能與炎癥反應(yīng)、動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的凋亡和微血管的形成有關(guān)[10]。另有研究結(jié)果表明血清CysC的濃度與腹主動(dòng)脈瘤的大小及年膨脹率成負(fù)相關(guān)[11]，本研究證實(shí)腦動(dòng)脈瘤患者血清中存在低水平的 CysC，也有研究顯示，低、中濃度的 CysC 可能通過(guò)自噬途徑改善 SAH 患者的早期腦損 傷[12]及保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞[13]，CysC 有望成為減緩及預(yù)防動(dòng)脈瘤疾病的新靶點(diǎn)。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)：血清UA水平在4組間均有差異性（P＜0.05）。研究表明，血 UA 水平可作為冠心病、腦梗死重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。亦有文獻(xiàn)報(bào)道 UA水 平的增 高 有腦 保 護(hù)作 用[15]，但 尚無(wú) 文 獻(xiàn)報(bào) 道 UA 與SAH及動(dòng)脈瘤形成的關(guān)系。本研究結(jié)果還顯示各組中CysC的水平與UA、CR、年齡呈正相關(guān)，與血脂基本無(wú)關(guān)，與既往研究結(jié)果一致[16]。然而 TC、TG、LDL 在 4 組之間亦存在不同程度的差異性，說(shuō)明血清CysC水平對(duì)動(dòng)脈瘤的影響?yīng)毩⒂谘獾?。CysC與UA及腦動(dòng)脈瘤中的作用有待于進(jìn)一步研究。

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（本文編輯：王晶）

Low Serum Level of Cystatin C is Closely Associated with Cerebral Aneurysm

WANG Ya-nan1,2, WANG Xiao-hua1,2,WU Jie1,2,XU Ya-nan1,HUA Fang1,2,3.
1.Department of Neurology,the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University,Jiangsu 221006,China;2.Institute of Nervous System Disease,Xuzhou Medical University,Jiangsu 221006,China;3.Key laboratory of Anesthesilogy of Jiangsu Province,Jiangsu 221004,China

Objective:To investigate the connection within serum cystatin C levels and subarachnoid hemorrhage(SAH)or intracranial aneurysm.Methods:Fifty two patients with non-aneurysm subarachnoid hemorrhage(SAH group),81 inpatient with intracranial aneurysm and without subarachnoid hemorrhage(aneurysm group),75 inpatient with aneurysmal subarachnoid hemorrhage(aSAH group),and 124 inpatient with benign paroxysmal positional vertigo(BPPV)as control group were randomly enrolled.A retrospective survey on the serum level of cystatin C and other related serological index were conducted.Results:The serum level of cystatin C in aneurysmal subarachnoid hemorrhage group and intracranial aneurysm group was significantly lower than thosein control group and non-aneurysm subarachnoid hemorrhage group(P＜0.05).There was positive correlation between the serum level of cystatin C and the serum level of uric acid.Conclusion:The patients with intracranial aneurysm has lower serum level of cystatin C,and the cystatin C may be associated with cerebral aneurysm, but it has no relationship with subarachnoid hemorrhage.

Cystatin C;intracranial aneurysm;subarachnoid hemorrhage

R741；R743

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.03.006

1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)科江蘇 徐州 221006 2.徐州醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究所江蘇 徐州 221006 3.江蘇省麻醉學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室徐州 221004

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（No.81271268，81571469）；2012年江蘇特聘教授項(xiàng)目；江蘇省2014年雙創(chuàng)團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目

2016-07-08

花放huafang@xzmc.edu. cn