石聰聰　萬鼎銘　劉煒　王小穩(wěn)

【摘要】 目的 探討父供子的單倍體造血干細胞移植療效。方法 25例惡性血液病男性患者行父親為供者的單倍體造血干細胞移植， 觀察患者的造血重建時間、移植物抗宿主?。℅VHD）的發(fā)生率、復發(fā)率、2年總生存率及2年無病生存率。結(jié)果 ①25例患者均獲得完全植入?；颊咧行粤＜毎?.5×109/L植入的中位時間為15 d（12～17 d）， 植入血小板≥20×109/L的中位時間為17 d（9～40 d）。②25例中有10例患者發(fā)生急性GVHD， 發(fā)生率40.0%， 其中2例患者Ⅲ度腸道、肝臟急性GVHD。移植后持續(xù)隨訪100 d， 慢性GVHD的患者7例， 發(fā)生率28.0%， 其中廣泛型3例。③隨訪至2014年6月， 父親供兒子移植組中原發(fā)病復發(fā)2例（8.0%）。父親供兒子移植組中16例無病存活， 9例死亡， 移植相關(guān)死亡率為28.0%?；颊?年總生存率為68.0%， 2年無病生存率為68.0%。結(jié)論 父親為供者的單倍體造血干細胞移植是一種安全、有效的移植方式。

【關(guān)鍵詞】 單倍體；造血干細胞移植；供者；父親

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.12.044

目前， 對于惡性血液系統(tǒng)疾病來說， 造血干細胞移植成為一種有效的治療手段。由于我國獨生子女政策的實施， 部分患者不能獲得人類白細胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）全相合同胞作為供者[1-3]。近年來， 親緣間單倍體造血干細胞移植術(shù)的成功建立， 使得HLA不全相合的親屬例如患者的父母、子女、兄弟姐妹均可以成為供者， 從而解決了供者來源困難的局面。本文分析25例在鄭州大學第一附屬醫(yī)院造血干細胞移植中心實施父供子單倍體相合造血干細胞移植治療血液系統(tǒng)疾病的療效， 總結(jié)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2008年8月～2013年6月期間， 25例接受父供子單倍體造血干細胞移植患者。受者年齡4～36歲， 中位年齡21歲。其中急性髓系白血病（AML）13例， 其中CR2期2例， CR3期1例；急性淋巴細胞白血病（ALL）11例， BCR/ABL基因陽性2例， T淋巴母細胞淋巴瘤性白血病1例。供者年齡28～55歲， 中位年齡40歲。HLA高分辨配型：8個點相合3例， 6個點相合3例， 5個點相合19例。

1. 2 移植方法

1. 2. 1 預處理方案 患者均采用“改良Bu/Cy+ATG”方案[4]， 阿糖胞苷針4 g/（m2·d）， （-9～-10 d）；白消安片4 mg/（kg·d）， （-6～-8 d）；環(huán)磷酰胺針1.8 g/（m2·d）， （-4～-5 d）；兔抗人胸腺T細胞免疫球蛋白2.5 mg/（kg·d）， （-2～-5 d）；卡莫司汀250 mg/（m2·d）， （-3 d）。

1. 2. 2 供者干細胞的動員、采集 供者應用重組人粒細胞集落刺激因子150 μg/次， q 12 h， 連續(xù)5 d， 血細胞分離機采集外周血造血干細胞。

1. 2. 3 移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease ， GVHD）的預防[2] 聯(lián)合采用環(huán)孢素A 3 mg/（kg·d）+嗎替麥考酚酯15 mg/（kg·d）+短程甲氨蝶呤（15 mg/m2+1 d， 10 mg/m2+3 d、+6 d）。必要時聯(lián)合甲基潑尼強龍1～4 mg/（kg·d）、他克莫司等藥物。

1. 2. 4 其他 應用脂質(zhì)體前列腺素E1（20 μg/d）聯(lián)合還原型谷胱甘肽門冬氨酸鳥氨酸預防肝竇阻塞綜合征。自移植前14 d開始口服復方磺胺甲噁唑、鹽酸小檗堿片、伊曲康唑膠囊進行腸道消毒。

1. 2. 5 植活指標 以持續(xù)3 d中性粒細胞≥0.5×109/L， 3 d內(nèi)不輸注血小板， 血小板≥20×109/L， 血型轉(zhuǎn)變、費城染色體的消失、性染色體的轉(zhuǎn)化、微衛(wèi)星標記轉(zhuǎn)為供者， 作為移植成活標準。

1. 3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。生存分析采用Kaplan-Meier生存分析法。

2 結(jié)果

2. 1 移植物中細胞成分及植入情況 分析流式細胞儀結(jié)果顯示， 父供子組患者植入的單個核細胞、CD34+細胞中位數(shù)分別為5.3（3.0～11.4）×108/kg、6.4（1.8～12.8）×106/kg。25例患者均獲得完全植入?；颊咧行粤＜毎?.5×109/L植入的中位時間為15 d（12～17 d）， 植入血小板≥20×109/L的中位時間為17 d（9～40 d）。

3. 2 移植后GVHD的發(fā)生情況 25例中有10例患者發(fā)生急性GVHD， 發(fā)生率40.0%， 其中2例患者Ⅲ度腸道、肝臟急性GVHD。移植后持續(xù)隨訪100 d， 慢性GVHD的患者7例， 發(fā)生率28.0%， 其中廣泛型3例。

3. 3 移植后原發(fā)病復發(fā)情況 患者隨訪至2014年6月， 父親供兒子移植組中原發(fā)病復發(fā)2例（8.0%）， 1例為急性淋巴細胞白血病患者， 1例為急性髓系白血病復發(fā)患者， 后給予輸注供者干細胞、化療持續(xù)緩解18個月。

3. 4 移植后患者的生存情況 截止至2014年6月， 隨訪患者中位時間為15個月， 父親供兒子移植組中16例無病存活， 9例死亡， 5例死于重度感染， 2例為復發(fā)后死亡， 2例死于腸道、肝臟移植物抗宿主病， 移植相關(guān)死亡率28.0%。患者2年總生存率為68.0%， 2年無病生存率為68.0%。

3 討論

異基因造血干細胞移植術(shù)正越來越多的用來治療惡性血液系統(tǒng)疾病， HLA全相合供者的缺乏限制了其發(fā)展， 這類患者無充足的時間去尋找無關(guān)供者， 然而父母與子女存在至少5～10 HLA相合， 使得父母成為可靠的單倍體移植供者[5-7]。

目前在單倍體造血干細胞移植技術(shù)方面， 我國率先實施了非體外T細胞去除的移植方案。有研究表明[8， 9]采用的非體外TCD的GIAC方法進行單倍體造血干細胞移植取得了良好的療效， 并發(fā)現(xiàn)GVHD的發(fā)生率與HLA位點不合的程度無相關(guān)性。這充分表明我們已突破了HLA基因的免疫屏障， 更多的人可能作為移植供者。

部分學者認為， 供者性別因素和父系等位基因?qū)σ浦泊嬖谟绊憽Ｅ怨┱哂猩窌r， 由于反應性對抗H-Y次要組織相容性抗原的存在， 女供男移植過程中GVHD的發(fā)生率偏高[10-12]。Randolph等[13]發(fā)現(xiàn)， 男供女移植的Ⅲ～Ⅳ急性GVHD發(fā)生率升高， 總生存率明顯降低；供者與受者性別不同的移植中急性GVHD和慢性GVHD發(fā)生率明顯升高， 與供受者性別相合移植比較， 兩組總生存率有顯著差別。周玲等[14]研究18例母供子單倍體造血干細胞移植， 其中16例患者出現(xiàn)急性GVHD， 發(fā)生率88.9%， 4例發(fā)生移植相關(guān)死亡， 占22.2%。本組25例患者中僅10例發(fā)生急性GVHD， 發(fā)生率40.0%， 移植相關(guān)死亡率28.0%， 對比之下， 父供子移植組未出現(xiàn)急性GVHD、移植相關(guān)死亡明顯增加， 提示父親可作為造血干細胞移植來源。但考慮本文病例數(shù)較少， 且未考慮女性患者孕產(chǎn)次情況， 上述觀點有待大樣本的多中心研究。

綜上所述， 父親作為供者的單倍體造血干細胞移植是一種可靠、有效的移植方式， 為缺乏HLA全相合的移植患者提供了一種新的治療方案。

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[收稿日期：2017-02-10]