張 敏，湯夏蓮，任 敏，劉瑤霞，曹曉紅，陳 平，孫 勤，張建波(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院.老年內(nèi)分泌科； .中心實驗室，四川 成都 610072)

西格列汀對初診2型糖尿病氧化應激水平的研究

張 敏a，湯夏蓮a，任 敏a，劉瑤霞a，曹曉紅a，陳 平a，孫 勤a，張建波b
(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院 a.老年內(nèi)分泌科； b.中心實驗室，四川 成都 610072)

目的 觀察單獨使用二甲雙胍或聯(lián)合應用西格列汀對初診2型糖尿病患者血糖波動和氧化應激水平的影響。方法 初診2型糖尿病患者60例，按隨機數(shù)字表法分為2組，單藥組30例，單純給予二甲雙胍治療，聯(lián)合組30例，給予西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療。健康體檢者26例為健康對照組。比較三組觀察治療前后糖化血紅蛋白(HbA1C)、血丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)水平，平均血糖波動幅度(MAGE)、日間血糖平均絕對值(MODD)。結(jié)果 與健康對照組比較，治療前單藥組、聯(lián)合組HbA1C、MDA 均升高，SOD均降低(P< 0.05)；治療后兩組HbA1C、MDA、MAGE、MODD均較治療前降低，SOD較治療前升高(P<0.05)，且聯(lián)合組較單藥組更明顯(P< 0.05)。結(jié)論 西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療初診2型糖尿病，可減少血糖波動，減輕2型糖尿病患者體內(nèi)的氧化應激水平。

2型糖尿病；氧化應激；血糖波動；二甲雙胍；西格列汀

研究表明，氧化與抗氧化作用失衡所致氧化應激損傷是高血糖和高血脂狀態(tài)下引起胰島β細胞損傷的重要機制[1]，糖尿病患者存在明顯的氧化應激損傷。而氧化應激與糖尿病慢性并發(fā)癥如糖尿病腎病、糖尿病心肌纖維化、糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、發(fā)展密切相關[2]。同時糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展不僅與整體平均高血糖水平密切相關，而且與波動性高血糖密切相關[3]。因此，降低血糖、減少血糖波動，減輕氧化應激反應，對糖尿病及其慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展具有十分重要的作用。本研究采用西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療初診2型糖尿病患者，探討二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)酶抑制劑對血糖波動及氧化應激的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年5月至2015年12月在四川省人民醫(yī)院老年內(nèi)分泌科確診的初診2型糖尿病患者60例，符合1999年WHO制定的2型糖尿病診斷標準。排除標準：①糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)或急性感染；②心、肝、腎等重要臟器嚴重損害者；③妊娠或哺乳期婦女；④使用過胰島素、其他口服降糖藥物者；⑤使用過維生素C、E 等抗氧化劑者；⑥既往有胰腺炎病史。60例患者按隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組及單藥組各30例。另選擇性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)等一般情況相匹配的同期健康體檢者26例作為健康對照組，無血糖異常，無心、肝、腎臟病史。3 組性別、年齡、身高、體質(zhì)量、BMI比較，差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)，具有可比性。見表1。

表1 三組一般資料比較

1.2 方法 聯(lián)合組西格列汀100 mg/d，二甲雙胍1.0～2.0 g/d；單藥組單獨使用二甲雙胍1.0～2.0 g/d。所有患者每2周隨訪1次，監(jiān)測空腹血糖(FPG)、3餐后2 h血糖(PPG)。觀察指標：檢測健康對照組及糖尿病患者治療前及治療后第12周時：① HbA1c；②血糖波動的評估指標。使用CGMS(美國美敦力Medtronic Mini Med公司生產(chǎn))監(jiān)測平均血糖波動幅度 (mean amplitude glycemic excursions，MAGE)、日間血糖平均絕對差(mean of daily differences，MODD)。③血丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)檢測：采用硫代巴比妥酸方法檢測MDA濃度；黃嘌呤氧化酶/黃嘌呤系統(tǒng)檢測SOD水平(試劑盒購自成都晶美生物公司，采用分光光度法測定)。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 16.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，比較采用配對t檢驗，組間兩兩比較采用q檢驗。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血糖及氧化指標比較 聯(lián)合組和單藥組治療前HbA1c、MDA高于對照組 (P< 0.01)，SOD低于對照組(P< 0.05)。與治療前比較，治療后聯(lián)合組、單藥組HbA1c及MDA均降低(P< 0.01)，SOD升高(P< 0.01)；與單藥組比較，治療后聯(lián)合組MDA降低，SOD升高更明顯(P< 0.05)。見表2。

表2 3組血糖及氧化指標比較

2.2 血糖波動指標MAGE、MODD 與治療前比較：兩組治療后MAGE、MODD 均降低(P< 0.01)；且聯(lián)合組降低更明顯(P< 0.05)。見表3。

表3 單藥組、聯(lián)合治療組治療前后血糖波動比較 (mmol/L)

*與治療前比較，P< 0.01 ；#與單藥組治療后比較，P< 0.05

3 討論

2型糖尿病患者治療的最終目標是減少糖尿病并發(fā)癥和改善患者預后。高血糖是糖尿病患者代謝紊亂的標志之一，也是導致慢性血管并發(fā)癥的高危因素。長期高血糖可誘導機體產(chǎn)生過量活性氧簇(ROS)，使抗氧化酶活性降低，氧化、抗氧化系統(tǒng)發(fā)生改變；氧化應激可通過損傷胰島β細胞和降低外周組織對胰島素的敏感性，導致糖尿病的發(fā)生及發(fā)展。已證實氧化應激也是糖尿病慢性并發(fā)癥的主要發(fā)病機制之一[2]。除FPG、HbA1c之外，PPG和血糖波動也是影響2型糖尿病患者預后的重要指標。近年來研究表明，波動性高血糖相對于恒定性高血糖更能促進糖尿病患者慢性血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展，血糖波動幅度越大，慢性并發(fā)癥的發(fā)生率越高、預后越差。體外細胞培養(yǎng)實驗發(fā)現(xiàn)[4]，波動性高血糖能通過促進氧化應激和氧自由基形成，引起繼發(fā)的細胞功能紊亂和損傷。

國內(nèi)周丹等證實[5]長期使用西格列汀能干擾氧化應激信號轉(zhuǎn)導途徑，抑制糖尿病大鼠胰腺組織氧化應激反應，從而減少胰島β細胞的凋亡，改善胰島功能。本研究結(jié)果表明2型糖尿病患者體內(nèi)氧化應激水平增高。經(jīng)過降血糖干預，無論是聯(lián)合組還是單藥組，與治療前比較，SOD均升高，MDA均下降(P< 0.01)，說明控制血糖有效地降低了糖尿病患者體內(nèi)的氧化應激水平。

有研究顯示血糖水平不穩(wěn)定對糖尿病慢性并發(fā)癥危險性的作用可能超過血糖絕對水平的作用。在接受嚴格血糖控制的患者中，即使血糖仍維持于較高水平，仍可見血糖變異性的保護性作用[6，7]?？梢?，血糖波動對糖尿病患者預后的影響并不亞于持續(xù)高血糖。本研究同時觀察了聯(lián)合組及單藥組治療后血糖波動指標的變化。MAGE、MODD分別是反映日內(nèi)血糖、日間血糖波動的金指標。本研究結(jié)果顯示聯(lián)合組與單藥組在給予降血糖處理后，MAGE及MODD均下降，波動性高血糖得到改善。但聯(lián)合組較單藥組MAGE、MODD下降更明顯，血糖波動更小，這與西格列汀的作用特點有關。首先，西格列汀是一種高選擇性底物樣酶抑制劑，與DPP-4催化位點非共價結(jié)合，作用迅速，緩慢解離，因而可快速持久提高體內(nèi)活性GLP-1水平，有效覆蓋餐時和空腹時段，更有利于控制空腹和餐后血糖波動。另一方面，西格列汀可雙向作用于α細胞，在血糖升高的情況下，增強α細胞對高血糖抑制效應的反應性，減少胰高血糖素的分泌，使血糖水平降低，而在血糖降低情況下，可通過增強α細胞對低血糖刺激效應的反應性，增加胰高血糖素分泌，增強反向調(diào)節(jié)效應，從而降低低血糖風險。以上特征有利于西格列汀在空腹和餐時持久將血糖控制于一定范圍內(nèi)，避免血糖過高或過低，從而有效減少血糖的波動性。

近年來血糖波動與氧化應激關系的研究越來越受到關注。研究表明，血糖過度漂移能夠加速血管內(nèi)皮細胞的凋亡，其機制可能與氧化應激有關[8]。Monnier等發(fā)現(xiàn)尿8-isoPGF2α排泄率與平均血糖波動幅度曲線下面積顯著相關，提示血糖波動幅度與氧化應激密切相關[9]。15例初診2型糖尿病患者中先后給予三種不同的靜脈高糖刺激(靜脈持續(xù)10 mmol/L，15 mmol/L或間斷高糖刺激5～15 mmol/L)，結(jié)果表明接受間斷高糖刺激的患者內(nèi)皮功能損傷和氧化應激水平最為顯著[10]。近年研究表明急性血糖波動較慢性高血糖氧化應激反應更明顯[11]。本研究結(jié)果提示降血糖治療后，聯(lián)合組較單藥組SOD升高，MDA下降更明顯，考慮與血糖波動減少，氧化應激系統(tǒng)的失衡改善有關。目前研究認為[12]2型糖尿病患者血糖波動與高血糖、FFA升高、胰島素抵抗共同通過氧化應激、PKC活化、RAGE活化誘發(fā)血栓、炎癥反應、內(nèi)皮功能紊亂，最終導致糖尿病并發(fā)癥。

所以，采用西格列汀聯(lián)合二甲雙胍這種降血糖方案，可以平穩(wěn)控制血糖，減輕空腹及餐后血糖波動，從而減輕氧化應激，可延緩糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。

[1] Drews G，Krippeit-Drews P，Dufer M.Oxidative stress and beta-cell dysfunction[J].Pflugers Arch，2010，460(4)：703-718.

[2] Souza BM，Assmann TS，Kliemann LM，et al.The role of uncoupling protein 2 (UCP2) on the development of type 2 diabetes mellitus and its chronic complications[J].Arq Bras Endocrinol Metabol，2011，55(4)：239-248.

[3] Su G，Mi S，Tao H，et al.Association of glycemic variability and the presence and severity of coronary artery disease in patients with type 2 diabetes [J].Cardiovasc Diabetol，2011，(10)：19.

[4] Ge QM，Dong Y，Zhang HM，et al.Effects of intermittent high glucose on oxidative stress in endothelial cells[J].Acta Diabetol，2010，47(Suppl 1)：97-103.

[5] 周丹，薛君力，徐焱成.二肽醛肽酶-4抑制劑對2型糖尿病大鼠胰腺組織氧化應激及細胞凋亡的影響[J].中華糖尿病雜志，2012，4(11)：354.

[6] Kilpatrick ES，Rigby AS，Atkin SL.A1C variability and the risk of microvascular complications in type 1 diabetes：data from the Diabetes Controland Complications Trial[J].Diabetes Care，2008，31(11)：2198-2202.

[7] Barbieri M，Rizzo MR，Marfella R，et al.Decreased carotid atherosclerotic process by control of daily acute glucose fluctuations in diabetic patients treated by DPP-IV inhibitors[J].Atherosclerosis，2013，227(2)：349-354.

[8] Maeda M，Hayashi T，Mizuno N，et al.Intermittent high glucose implements stress-induced senescence in human vascular endothelial cells：role of superoxide production by NADPH oxidase[J].PLo S One，2015，10(4)：e0123169.

[9] Monnier L，Mas E，Ginet C，et al.Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes[J].JAMA，2006，295(14)：1681-7.

[10]Ceriello A，Esposito K，Piconi L，et al.Oscillating glucose is more deleterious to endothelial function and oxidative stress than mean glucose in normal and type 2 diabetic patients[J].Diabetes，2008，57(5)：1349-1354.

[11]李焱，傅祖植.全面防治2型糖尿病減少心血管危險因素[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2007，4(5)：18-20.

[12]Torimoto K，Okada Y，Mori H，et al.Relationship be-tween fluctuations in glucose levels measured by continuous glucose monitoring and vascular endothelial dysfunction in type 2 diabetes mellitus[J].Cardiovasc Diabetol，2013，12：1.

Effect of sitagliptin on oxidative stress level in first-visit patients with type 2 diabetes mellitus

ZHANGMina，TANGXia-liana，RENMina，LIUYao-xiaa，CAOXiao-hongaCHENPinga，SUNQinga，ZHANGJian-bob
(a.DepartmentofElderlyEndocrinology；b.CentralClinicalLaboratory，SichuanAcademyofMedicalScience&SichuanProvincePeople’sHospital，Chengdu610072，China)

Objective To observe the effect of metformin alone or sitagliptin combined with metformin on oxidative stress levels in first-visit patients with type 2 diabetes mellitus.Methods Sixty first-visit patients with type 2 diabetes mellitus were randomly divided into single drug or drug combination group，30 in each group.The single drug group

metformin treatment alone while the drug combination group received sitagliptin plus metformin.Meanwhile，26 healthy subjects were selected as normal control (control group).The levels of glycosylated hemoglobin (HbA1c)，blood malondialdehyde (MDA)，superoxide dismutase (SOD)，mean amplitude glycemic excursions (MAGE) and mean of daily differences (MODD) were compared before and after treatment among the three groups.Results Compared to the healthy control group，the levels of HbA1c and MDA were higher but SOD was lower in both treatment groups before treatment (P< 0.05).After treatment，the levels of HbA1c，MDA，MAGE and MODD were significantly decreased but SOD was increased in the two treatment groups when compared to before treatment (P< 0.05).The effect was more obvious in the drug combination group (P< 0.05).Conclusion Sitagliptin combined with metformin could decrease blood glucose fluctuation and reduce oxidative stress in type 2 diabetic patients.

Type 2 diabetes mellitus； Oxidative stress； Blood glucose fluctuation； Metformin； Sitagliptin

四川省衛(wèi)計委干部保健課題項目(編號：2012-202)

R587.1

A

1672-6170(2017)02-0090-03

2016-09-17；

2016-12-26)