段依霜，石永剛

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科，河南 鄭州 450003）

鹽酸埃克替尼結(jié)合全腦放療治療EGFR突變肺腺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的臨床研究

段依霜，石永剛*

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科，河南 鄭州 450003）

目的探究鹽酸?？颂婺峤Y(jié)合全腦放療治療EGFR突變肺腺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者的療效及不良反應(yīng)。方法選取2012年1月～2014年8月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院診治的EGFR突變肺腺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者39例納入本研究，均采用鹽酸?？颂婺峤Y(jié)合全腦放療治療，觀察其療效及不良反應(yīng)。結(jié)果所有患者中位CPFS及OS分別為11個(gè)月（95%CI，8.724-13.276）和16個(gè)月（95%CI，13.385-18.615），ex19缺失突變患者比ex21 L858R患者有明顯長的CPFS（12vs8個(gè)月）和OS（18vs14個(gè)月）。結(jié)論鹽酸?？颂婺崧?lián)合全腦放療治療EGFR突變肺腺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移具有很好的療效，以及EGFR外顯子19缺失的患者可能較21號(hào)外顯子L858R突變患者表現(xiàn)出更長的CPFS和OS。

鹽酸?？颂婺幔蝗X放療；EGFR突變；肺腺癌；多發(fā)腦轉(zhuǎn)移

肺癌是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，其中非小細(xì)胞肺癌（Non small cell lung cancer NSCLC）占所有肺癌的80%，非小細(xì)胞肺癌的特點(diǎn)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的高發(fā)，是腦轉(zhuǎn)移最常見原因之一，尤其是腺癌。有報(bào)道約30%的非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移且常為多發(fā)腦轉(zhuǎn)移[1,2]，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者自然生存期僅有5～7周，肺腺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者接受全腦放療（Whole brain radiotherapy ，WBRT）的中位生存期仍僅有3-6個(gè)月。靶向治療中，作用于表皮生長因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）相關(guān)通路的鹽酸?？颂婺幔⊿mall molecule tyrosine kinase inhibitor ，TKI）的療效得到了肯定，本研究采用鹽酸?？颂婺峤Y(jié)合全腦放療治療EGFR突變肺腺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者39例觀察其療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月～2014年8月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院診治的EGFR突變肺腺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者39例納入本研究。所有患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)證實(shí)為肺腺癌，和檢測出EGFR突變，腦轉(zhuǎn)移灶經(jīng)CT、MRI、PET-ct確診且滿足下列所有條件：18歲以上，治療前1周血常規(guī)肝腎功正常，既往無頭顱放射治療史和EGFR-TKI使用史，Karnofsky表現(xiàn)評(píng)分（KPS）＞60。將患者按年齡分組（≥60和＜60歲），腫瘤細(xì)胞分化程度（高、中、差），KPS（≥70和＜70），吸煙，顱外轉(zhuǎn)移，EGFR突變（ex19缺失，ex21 L858R）。

1.2 治療方法

所有患者全腦放療均采用6Mev光子線，劑量為TD30GY/10d/2周（正常組織計(jì)量限制為：眼球mean＜25GY，晶體＜7GY）。在全腦放療的第一天開始服用鹽酸?？颂婺幔?25mg每天3次），全腦放療完成后，維持鹽酸埃克替尼（125mg每天3次）治療直至出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或疾病進(jìn)展。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

近期療效評(píng)價(jià)按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST），分為CR、PR、SD、PD?？陀^緩解以CR+PR計(jì)算，疾病控制以CR+PR+SD計(jì)算。用通用藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（NCICTC）評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。首次評(píng)估在全腦放療完成后28天，主要研究終點(diǎn)是顱內(nèi)腫瘤無進(jìn)展生存期（CPFS）及總生存期（OS），次要研究終點(diǎn)是治療的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，Log-Rand法檢測和Kaplane-Meire法分析患者中位CPFS及OS，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）、百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用x2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以“s”表示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 肺癌患者臨床特征

在2012年1月至2014年8月間本研究共納入39名患者，并至少隨訪6個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為16個(gè)月。表1總結(jié)了患者的一般臨床特征，在39名患者中ex19缺失突變27例，ex21 L858R突變12例。末次隨訪33（84.6%）例死亡，6（15.4%）例存活。見表1。

表1 肺癌患者臨床特征 [n（%）]

2.2 全腦放射治療的療效評(píng)價(jià)

入組39名患者，全部完成全腦放射治療，4周后評(píng)價(jià)療效。CR、PR、SD、PD分別為2、15、20、2例。按CR+PR計(jì)算客觀緩解率為43.6%，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率為94.8%。最常見的毒副反應(yīng)為1-2級(jí)皮疹16（41.0%）例，13例患者出現(xiàn)1～2級(jí)頭疼，用甘露醇可緩解，未發(fā)現(xiàn)4～5級(jí)不良反應(yīng)。

2.3 患者中位CPFS及OS

患者中位CPFS及OS分別為11個(gè)月（95%CI，8.724-13.276）和16個(gè)月（95%CI，13.385-18.615）。在單因素分析中，我們發(fā)現(xiàn)無顱外轉(zhuǎn)移的患者比有顱外轉(zhuǎn)移的患者中位CPFS較長（12vs9個(gè)月P=0.417），KPS＞70的患者比KPS＜70的患者中位CPFS長（12vs8個(gè)月P=0.649），以及ex19缺失突變患者比ex21 L858R患者有更長的CPFS（12vs8個(gè)月P=0.150 圖1）和OS（18vs14個(gè)月P=0.112 圖2）。

3 討 論

晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）最常見的轉(zhuǎn)移是腦轉(zhuǎn)移；在確診時(shí)10～25%的患者已有腦轉(zhuǎn)移，而50%的患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生在治療過程中[3]其中尤其是腺癌最常見，且常為多發(fā)腦轉(zhuǎn)移。近年來，隨著治療的發(fā)展，普遍延長非小細(xì)胞肺癌患者的生存期，然而，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也有所增加。對(duì)于EGFR突變肺腺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，全腦放療是目前最常用的治療手段，但總生存時(shí)間僅為3～6個(gè)月。而由于血腦屏障的存在，肺癌常用的化療藥物（如紫杉烷類、鉑類、培美曲塞等）在腦組織的濃度較低，對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤沒有足夠效果。

鹽酸?？颂婺嶙鳛閲a(chǎn)的EGFR-TKI藥物，隨機(jī)雙盲的3期臨床試驗(yàn)表明，鹽酸?？颂婺岷图翘婺峋哂邢嗨频闹形籔FS時(shí)間分別為4.6個(gè)月和3.4個(gè)月（P=0.13）。本研究本研究采用鹽酸?？颂婺峤Y(jié)合全腦放療治療EGFR突變肺腺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者39例，明顯延長了患者中位CPFS及OS，分別為11個(gè)月（95%CI，8.724～13.276）和16個(gè)月（95%CI，13.385-18.615），客觀緩解率和疾病控制率分為43.6%、94.8%。Welsh[4]等的研究也是如此，結(jié)果顯示全腦放療聯(lián)合厄洛替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的疾病控制率達(dá)86%，中位生存期為11.8個(gè)月。達(dá)到滿意結(jié)果可能是由于EGFR-TKI相對(duì)分子量小，容易進(jìn)入血腦屏障，通過競爭結(jié)合酪氨酸激酶，阻止向下游傳到增殖信號(hào)，抑制腫瘤生長，也可通過引起凋亡增加、降低S期細(xì)胞的比例、抑制分次照射中腫瘤細(xì)胞再增殖、減少腫瘤血管形成、降低輻射抗性等途徑，發(fā)揮對(duì)放療的增敏作用.[6]以及WBRT引起血腦屏障的進(jìn)一步損壞，使?？颂婺崮芨玫耐高^血腦屏障。

在一項(xiàng)回顧性研究中，Porta R[5]等發(fā)現(xiàn)厄洛替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移中攜帶EGFR突變患者與未攜帶EGFR突變患者腦中位PFS分別為11.7（7.9～15.5）個(gè)月和5.8（5.2～6.4）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），總生存期分別為12.9個(gè)月（6.2～19.7）和3.1個(gè)月（2.5-3.9）（P＜0.001）。而在EGFR突變中以21外顯子的點(diǎn)突變和19外顯子的缺失突變最多[7]，我們對(duì)21外顯子的點(diǎn)突變和19外顯子的缺失突變患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)患者中有19外顯子的缺失突變比21外顯子的點(diǎn)突變患者有更長的CPFS（12vs8個(gè)月P=0.150）和OS（18vs14個(gè)月P=0.112 ），但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于納入患者數(shù)目較少。但相同的是在Riely等[8]通過TKI治療34例肺癌患者以此對(duì)比EGFR 21外顯子突變和EGFR 19突變對(duì)療效的影響，發(fā)現(xiàn)21外顯子突變患者PFS及OS明顯差于19外顯子突變患者。這可能表明21外顯子L858R和外顯子19缺失，NSCLC是兩種不同的臨床特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制的惡性腫瘤，令19外顯子突變患者有更滿意結(jié)果的機(jī)制尚不清楚，可能歸因于21外顯子L858R的晶體結(jié)構(gòu)比19號(hào)外顯子缺失更穩(wěn)定[9]。

綜上所述，鹽酸?？颂婺崧?lián)合WBRT治療EGFR突變肺腺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移具有很好的療效，以及EGFR外顯子19缺失的患者可能較21號(hào)外顯子L858R突變患者表現(xiàn)出更長的CPFS和OS。我們也認(rèn)識(shí)到研究的局限性，作為回顧性分析，這項(xiàng)研究攜帶它所有的固有的局限性，其次樣本容量較小，僅僅納入39名患者。因此大樣本前瞻性研究很有必要，進(jìn)一步分析影響療效的因素。

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本文編輯：王雨辰

R734.2

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ISSN.2095-8242.2017.001.45.02

石永剛，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。E-mail：32136499@qq.com