李建，樊煒駿，孫鵬（天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院推拿科，天津300193）

獨活寄生湯聯(lián)合硫酸氨基葡萄糖治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床觀察

李建＊，樊煒駿，孫鵬#（天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院推拿科，天津300193）

目的：觀察獨活寄生湯聯(lián)合硫酸氨基葡萄糖對膝骨性關(guān)節(jié)炎的療效及安全性。方法：選取我院2015年12月－2016年4月收治的膝骨性關(guān)節(jié)炎患者86例，按照隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組，各43例。對照組患者給予硫酸氨基葡萄糖片1～2片，po（餐時），tid；試驗組在此基礎(chǔ)上給予獨活寄生湯1劑，以水煎成200 mL，分早晚兩次服用。兩組患者均治療28 d。觀察兩組患者臨床療效，血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-6水平，關(guān)節(jié)液基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-3、MMP-9和MMP-13水平，并記錄治療過程中不良反應發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，兩組患者hs-CRP、TNF-α、IL-6、MMP-3、MMP-9和MMP-13水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組患者總有效率（95.3%）明顯高于對照組（76.7%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。試驗組患者hs-CRP水平明顯降低，兩組患者血清TNF-α、IL-6水平及關(guān)節(jié)液MMP-3、MMP-9、MMP-13水平均明顯下降，且試驗組患者上述指標水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。試驗組患者不良反應發(fā)生率（7.0%）明顯低于對照組（46.5%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論：獨活寄生湯聯(lián)合硫酸氨基葡萄糖治療膝骨性關(guān)節(jié)炎療效顯著，且安全性較高。

膝骨性關(guān)節(jié)炎；獨活寄生湯；腫瘤壞死因子α；白細胞介素-6；基質(zhì)金屬蛋白酶

膝骨性關(guān)節(jié)炎是骨傷科常見的退行性骨性關(guān)節(jié)病，以關(guān)節(jié)軟骨損害為主要表現(xiàn)。隨著人口老齡化趨勢的加重，老年膝骨性關(guān)節(jié)炎患者日益增多，膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)主要為關(guān)節(jié)疼痛、畸形和功能受限，對患者的日常生活造成嚴重影響[1]。膝骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制尚不明確，也沒有確切的治療標準。全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)是終末期膝骨性關(guān)節(jié)炎有效的治療方法；中醫(yī)藥治療在早、中期膝骨性關(guān)節(jié)炎治療中也顯示出顯著優(yōu)勢[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，膝骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病與多種細胞因子有關(guān)，如超敏C反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等，常采用獨活寄生湯聯(lián)合方案進行治療，但療效欠佳[2]。硫酸氨基葡萄糖片具有修復滑膜軟骨和營養(yǎng)的作用。因此，本研究觀察了獨活寄生湯聯(lián)合硫酸氨基葡萄糖對膝骨性關(guān)節(jié)炎的療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合《中醫(yī)病證診斷療效標準》[3]中膝骨性關(guān)節(jié)炎的診斷標準者；（2）1個月內(nèi)多次出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛；（3）雙膝關(guān)節(jié)X線攝片示骨贅形成；（4）晨僵時間≤0.5 h；（5）膝關(guān)節(jié)活動可感覺骨摩擦或骨響聲；（6）年齡＞50歲。

排除標準：（1）合并感染性疾病、凝血功能障礙或心、肝、腎等重要臟器疾病者；（2）膝關(guān)節(jié)嚴重內(nèi)、外翻或存在膝關(guān)節(jié)屈曲攣縮者；（3）急性膝關(guān)節(jié)損傷或局部皮膚發(fā)生破潰者。

1.2 研究對象

選取我院2015年12月－2016年4月收治的膝骨性關(guān)節(jié)炎患者86例為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組，各43例。其中，試驗組患者男性20例，女性23例；年齡56～78歲，平均年齡（62.3±11.5）歲；平均病程（4.1±1.2）年；16例左膝，20例右膝，7例雙膝。對照組患者男性21例，女性22例；年齡52～74歲，平均年齡（65.7±12.6）歲；平均病程（4.2±1.6）年；17例左膝，21例右膝，5例雙膝。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

對照組患者給予硫酸氨基葡萄糖片[新興同仁藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20041317，規(guī)格：0.314 g（相當于硫酸氨基葡萄糖0.25 g）]1～2片，po（餐時），tid；試驗組患者在此基礎(chǔ)上給予獨活寄生湯（黨參20 g、桑寄生20 g、獨活15 g、杜仲15 g、當歸15 g、茯苓15 g、懷牛膝15 g、白芍15 g、熟地黃15 g、防風10 g、川芎10 g、秦艽10 g、肉桂6 g、細辛6 g、甘草6 g，水煎。根據(jù)患者表征，夾寒者加干姜和附子，夾濕者加蒼術(shù)和防己）1劑，以水煎成200 mL，分早晚兩次服用。兩組患者均治療28 d。

1.4 療效判定與觀察指標

（1）比較兩組患者臨床療效[3]——痊愈：膝關(guān)節(jié)癥狀完全消失，活動正常；顯效：疼痛基本消失，活動基本正常；有效：膝關(guān)節(jié)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，活動有輕微限制；無效：膝關(guān)節(jié)癥狀無明顯改善或惡化。總有效＝治愈+顯效+有效。（2）觀察兩組患者治療前后hs-CRP、TNF-α、白細胞介素（IL）-6等指標水平。hs-CRP采用免疫比濁法測定，TNF-α、IL-6采用放射免疫分析法測定。（3）觀察兩組患者關(guān)節(jié)液基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-3、MMP-9和MMP-13水平。局部麻醉，采集患肢內(nèi)側(cè)膝眼處關(guān)節(jié)液3～5 mL，以離心半徑13 cm、轉(zhuǎn)速2 000 r/min離心10 min后取上清液，－70℃貯存，備用。采用放射免疫分析法測定。（4）記錄兩組患者治療過程中不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

試驗組患者總有效率（95.3%）明顯高于對照組（76.7%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%%）]Tab 1 Comparison of clinical efficacies between 2 groups[case（%%）]

2.2 兩組患者治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較

治療前，兩組患者hs-CRP、TNF-α和IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，對照組患者TNF-α、IL-6水平以及試驗組患者hs-CRP、TNF-α和IL-6水平均明顯下降，且試驗組患者上述指標水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表2。

2.3 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)液MMP-3、MMP-9和MMP-13水平比較

治療前，兩組患者關(guān)節(jié)液MMP-3、MMP-9和MMP-13水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者上述指標水平均明顯降低，且試驗組患者明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表2 兩組患者治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較（±s）Tab 2 Comparison of hs-CRP，TNF-α and IL-6 levels between 2 groups before and after treatment（±s）

表2 兩組患者治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較（±s）Tab 2 Comparison of hs-CRP，TNF-α and IL-6 levels between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別試驗組對照組IL-6，ng/L n治療后1.82±0.26＊#2.62±1.34＊43 43 hs-CRP，mg/L治療前10.02±3.269.95±2.64治療后7.01±1.63＊#8.29±1.56TNF-α，pg/mL治療前9.03±0.618.96±1.26治療后4.02±0.16＊#6.48±5.03＊治療前3.95±0.64 4.02±0.61

表3 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)液MMP-3、MMP-9及MMP-13水平比較（±s，ng/mL）Tab 3 Comparison of MMP-3，MMP-9 and MMP-13 levels between 2 groupsbefore and aftertreatment（±s，ng/mL）

表3 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)液MMP-3、MMP-9及MMP-13水平比較（±s，ng/mL）Tab 3 Comparison of MMP-3，MMP-9 and MMP-13 levels between 2 groupsbefore and aftertreatment（±s，ng/mL）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別試驗組對照組MMP-3MMP-9 n治療后159.28±45.35＊#206.03±67.35＊43 43治療前178.58±48.69 190.23±47.57治療后88.39±46.32＊#129.57±67.58＊治療前79.59±31.21 77.58±24.81治療后38.12±11.45＊#57.06±31.24＊MMP-13治療前280.17±15.37 272.39±13.67

2.4 不良反應

治療過程中，兩組患者常見的不良反應為頭暈、便秘、惡心嘔吐等，癥狀較輕，均未進行處理，自行緩解。試驗組患者不良反應發(fā)生率（3例，7.0%）明顯低于對照組（20例，46.5%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3 討論

近年來，膝骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，臨床認為其與關(guān)節(jié)損傷、患者體質(zhì)量、飲食營養(yǎng)和氣候變化等因素均有一定的相關(guān)性，其發(fā)病機制為關(guān)節(jié)軟骨受損，引起軟骨局灶性變化和骨質(zhì)增生，致肌肉萎縮甚至無力[4]。相關(guān)研究表明，無菌性滑膜炎與關(guān)節(jié)軟骨退變相關(guān)，體內(nèi)細胞因子和炎癥介質(zhì)水平的變化引起機體的異常炎癥反應，降解和破壞軟骨基質(zhì)[5]。臨床多采用口服非甾體抗炎藥治療，該類藥物具有消炎止痛、緩解癥狀等作用，起效快，但胃腸道副反應較大，部分患者難以耐受，病情易反復發(fā)作，致膝關(guān)節(jié)畸形，對患者的心理和生活質(zhì)量造成嚴重影響。因此，如何提升治療效果，降低疾病復發(fā)率和不良反應發(fā)生率是治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵。

現(xiàn)代中醫(yī)理論認為，膝骨性關(guān)節(jié)炎屬于“痹癥”范疇，常因筋骨俱損、肝腎損傷，加上風寒入侵等外部因素，形成痹癥。中醫(yī)對膝骨性關(guān)節(jié)炎的治療以祛濕通絡(luò)、補氣血為主要原則[6-7]。獨活寄生湯出自唐代孫思邈的《備急千金要方》，主要組分包括桑寄生、熟地黃、杜仲、當歸、黨參、獨活和肉桂等。其中，桑寄生有祛風濕、強筋骨和益腎之功效；茯苓具有補脾之功效；細辛則具有祛風止痛、解表散寒之功效[8]；熟地黃、杜仲等具有補肝益腎、壯骨強筋之功效；黨參、甘草等具有補氣扶脾之功效；獨活具有伏風、補腎之功效；肉桂等歸于肝腎，具有祛寒之功效；各組分中，獨活為君藥，甘草為使藥，諸藥合用，共奏祛風濕、補肝腎和止痛之功[9]。

膝骨性關(guān)節(jié)炎屬于無菌性炎癥，關(guān)節(jié)局部炎癥因子的大量分泌，長期作用于軟骨組織和基質(zhì)，致骨組織損傷[10]。例如，TNF-α能夠抑制軟骨膠原蛋白的合成，促進破骨因子分泌，致軟組織損傷嚴重。MMP對細胞外蛋白多糖、Ⅲ型膠原等物質(zhì)具有降解作用，破壞膠原和蛋白多糖構(gòu)成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，將間質(zhì)膠原酶激活，促進軟骨細胞基質(zhì)降解，破壞拱形結(jié)構(gòu)的軟骨失去彈性，引起關(guān)節(jié)腫痛，在高強度應力負荷持續(xù)作用下導致關(guān)節(jié)軟骨進行性破壞[11]。研究還發(fā)現(xiàn)，TNF-α能夠與IL共同作用，加重軟骨組織炎癥，抑制軟骨糖蛋白合成，促進基質(zhì)微分子降解[12]。MMP-3是MMP家族重要成員，骨性關(guān)節(jié)炎患者血清MMP-3水平顯著高于健康人群，且該指標的升高可能與TNF-α異常表達有關(guān)[7]；此外，MMP-3水平與患者病情嚴重程度呈正相關(guān)。

李敏等[13]研究顯示，獨活寄生湯能夠抑制細胞因子IL-6的產(chǎn)生，延緩關(guān)節(jié)軟骨退行性病變。本研究結(jié)果顯示，對照組患者TNF-α和IL-6水平顯著降低，試驗組患者hs-CRP、TNF-α、IL-6水平顯著低于治療前及對照組，可見獨活寄生湯可明顯改善患者的炎癥狀態(tài)。萬琦兵等[14]研究發(fā)現(xiàn)，獨活寄生湯通過降低關(guān)節(jié)液中MMP-3水平以減少對軟骨細胞和軟骨基質(zhì)的破壞，具有較好的療效和安全性。本研究增加了MMP-9和MMP-13兩項指標，結(jié)果顯示，兩組患者治療后關(guān)節(jié)液MMP-3、MMP-9和MMP-13水平均明顯降低，且試驗組患者改善情況明顯優(yōu)于對照組，可見獨活寄生湯可控制患者MMP-3、MMP-9和MMP-13水平，抑制關(guān)節(jié)軟骨被破壞。李軍等[15]研究發(fā)現(xiàn)，獨活寄生湯具有抗炎、鎮(zhèn)痛和擴充血管之功效，且不良反應發(fā)生率較低，具有較好的臨床應用前景。

本研究結(jié)果顯示，試驗組患者的總有效率明顯高于對照組，不良反應發(fā)生率明顯低于對照組，可見獨活寄生湯治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的療效好，安全性高。由于本研究樣本量不大，結(jié)果存在一定局限性，尚需擴大樣本量進一步論證。

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[12]劉宗文，黃黎.獨活寄生湯加減聯(lián)合膝關(guān)節(jié)穿刺腔內(nèi)注射玻璃酸鈉治療老年膝骨性關(guān)節(jié)炎60例[J].風濕病與關(guān)節(jié)炎，2014，3（8）：12-14．

[13]李敏，梁翼，吳曉惠，等.伴骨髓水腫的膝骨性關(guān)節(jié)炎患者白細胞介素-1β、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子α的相關(guān)性研究[J].中華風濕病雜志，2012，16（2）：107-110．

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（編輯：陶婷婷）

Clinical Observation of Duhuo Jisheng Decoction Combined with Glucosamine Sulfate for Genual Osteoarthritis

LI Jian，F(xiàn)AN Weijun，SUN Peng（Dept.of Massage，the First Affiliated Hospital of Tianjin University of TCM，Tianjin 300193，China）

OBJECTIVE：To observe therapeutic efficacy and safety of Duhuo jisheng decoction combined with glucosamine gulfate for genual osteoarthritis.METHODS：Totally 86 patients with genual osteoarthritis selected from our hospital during Dec. 2015-Apr.2016 were divided into trial group and control group according to random number table，with 43 cases in each group. Control group was given Glucosamine sulfate tablets 1-2 tablet，po（at mealtime），tid.Trial group was additionally given Duhuo jisheng decoction，one dose a day，decocting 200 mL with water，morning and evening at twice，on the basis of control group. Both groups

treatment for 28 d.Clinical efficacies of 2 groups were observed as well as the levels of hs-CRP，TNF-α，IL-6，MMP-3，MMP-9 and MMP-13.The occurrence of ADR was recorded during treatment.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in hs-CRP，TNF-α，IL-6，MMP-3，MMP-9 and MMP-13 between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，total response rate of trial group（95.3%）was significantly higher than that of control group（76.7%），with statistical significance（P＜0.05）.The level of hs-CRP in trial group was significantly lowered，and the levels of TNF-α and IL-6，MMP-3，MMP-9，MMP-13 in 2 groups were decreased significantly；above indexes of trial group were significantly lower than those of control group，with statistcal significance（P＜0.05）.The incidence of ADR in trial group（7.0%）was significantly lower than control group（46.5%），with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Duhuo jisheng decoction combined with glucosamine gulfate shows good therapeutic efficacy for genual osteoarthritis with good safety.

Genual osteoarthritis；Duhuo jisheng decoction；TNF-α；IL-6；MMP

R274

A文章編號1001-0408（2017）14-1955-04

2016-07-30

2017-03-20）

＊主治醫(yī)師。研究方向：脊柱關(guān)節(jié)疾病。電話：022-27432606。E-mail：5350175@qq.com

#通信作者：主治醫(yī)師，碩士。研究方向：針灸、推拿。電話：022-27432580。E-mail：hierro8143@sina.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.23