安彥玲，周立飛，莫中福，馬靖茹，李慧娜

(石家莊市第六醫(yī)院，河北 石家莊 050000)

孕早期血清Hcy聯(lián)合子宮動(dòng)脈多普勒血流評(píng)分對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)

安彥玲，周立飛，莫中福，馬靖茹，李慧娜

(石家莊市第六醫(yī)院，河北 石家莊 050000)

目的 評(píng)價(jià)孕早期血清同型半胱氨酸(Hcy)聯(lián)合子宮動(dòng)脈多普勒血流評(píng)分對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)作用。方法 選擇2013年1月至2016年6月在石家莊市第六醫(yī)院就診孕期11～14周的孕婦197例，檢測(cè)所有孕婦的Hcy、葉酸、維生素B12(VitB12)，并評(píng)價(jià)雙側(cè)子宮動(dòng)脈血流評(píng)分，隨訪至妊娠結(jié)束并分析各指標(biāo)與不良妊娠的相關(guān)性。結(jié)果 共192例完成研究，21例孕婦發(fā)生不良妊娠，其中先兆子癇5例、妊娠期高血壓3例、妊娠期糖尿病1例、胎兒生長(zhǎng)受限(FGR)3例、胎盤早剝1例、早產(chǎn)8例、死胎0例；不良妊娠組血Hcy水平、高Hcy比例高于非不良妊娠組(t/χ2值分別為6.672、87.861，均P<0.05)，而血清葉酸、VitB12水平兩組無明顯差別(t值分別為3.326、2.648，均P>0.05)；不良妊娠組多普勒評(píng)分和多普勒評(píng)分≥1的比例高于非不良妊娠組(Z/χ2值分別為5.553、124.903，均P<0.05)；隨著多普勒評(píng)分的增加，不良妊娠預(yù)測(cè)特異度下降，而敏感度上升，聯(lián)合Hcy>4.46mmol/L不能增加預(yù)測(cè)的特異度和敏感度。結(jié)論 子宮動(dòng)脈多普勒評(píng)分聯(lián)合Hcy不能提高不良妊娠的預(yù)測(cè)效能。

同型半胱氨酸；子宮動(dòng)脈；多普勒；不良妊娠

常規(guī)的圍產(chǎn)期檢查主要致力于發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素和異常病理的情況，但很多病理狀態(tài)在孕中期已經(jīng)很明顯，學(xué)者認(rèn)為其與孕早期的某些病理異常改變相關(guān)，因此孕早期篩查更具臨床意義[1]。多普勒血流測(cè)速是評(píng)估胚胎、子宮和胎盤循環(huán)情況的無創(chuàng)技術(shù)，子宮動(dòng)脈抵抗指數(shù)(resistance index，RI)、搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index，PI)或出現(xiàn)單側(cè)、雙側(cè)的舒張期切跡與不良妊娠結(jié)局存在明顯相關(guān)性[2]，甚至有研究認(rèn)為，單純的子宮動(dòng)脈血流阻力升高都能增加先兆子癇、胎兒生長(zhǎng)受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)的發(fā)生率，但單純的多普勒血流檢查對(duì)不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)效能較低，有學(xué)者提出聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或可能提高預(yù)測(cè)值[3]。高同型半胱氨酸血癥(Homocysteine，Hcy)已經(jīng)證明與胎盤早剝、先兆子癇等病理狀態(tài)相關(guān)，而且維生素B12(VitB12)和葉酸在Hcy代謝中發(fā)揮重要作用，有學(xué)者探索了Hcy、VitB12和葉酸對(duì)不良妊娠的預(yù)測(cè)能力，結(jié)果同樣不盡人意[4]，而多普勒血流與Hcy、VitB12和葉酸聯(lián)合預(yù)測(cè)的能力目前尚未見報(bào)道。為評(píng)價(jià)多普勒血流檢查與不同實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局的可能性，本研究納入部分孕婦進(jìn)行隨訪分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料和方法

1.1一般資料

選擇2013年1月至2016年6月在石家莊市第六醫(yī)院就診的孕早期孕婦，選擇標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～35周歲；②孕期為11～14周，單胎宮內(nèi)妊娠；③了解研究?jī)?nèi)容并自愿簽署知情同意書，配合隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已經(jīng)合并子癇前期、子癇、妊娠期高血壓、胎兒畸形等疾病者；②既往或合并糖尿病、高血壓、腎病等；③確診染色體數(shù)量或結(jié)構(gòu)異常；④合并心、肝、呼吸、神經(jīng)、血液系統(tǒng)原發(fā)性疾??；⑤近1個(gè)月未服用過葉酸、VitB12制劑。符合入選標(biāo)準(zhǔn)的孕婦197例，其人口學(xué)和病情資料見表1。

表1 入組孕婦人口學(xué)和病情資料

Table 1 Demographic and disease data of recruited pregnant women

1.2方法

1.2.1測(cè)量指標(biāo)

收集孕婦首次就診時(shí)的病史資料，包括年齡、孕次、產(chǎn)次、體重指數(shù)(body mass index, BMI)等，所有孕婦隨訪至分娩或妊娠結(jié)束，不良妊娠是指妊娠期高血壓疾病(妊娠期高血壓、子癇前期)、FGR、胎盤早剝、死胎、早產(chǎn)等。先兆子癇是指在孕20周時(shí)出現(xiàn)血壓>140/90mmHg和蛋白尿(≥300mg/24h)，單純的血壓升高不伴蛋白尿者診斷為妊娠期高血壓；FGR定義為胎兒體重較相應(yīng)的胎齡參考重量下降10%以上，而早產(chǎn)是指分娩時(shí)孕周<37周。

1.2.2 評(píng)價(jià)方法

①超聲檢查采用經(jīng)腹超色血流圖和脈沖波多普勒(西門子醫(yī)療系統(tǒng)集團(tuán)，SONOLINE Premier)探查雙側(cè)子宮動(dòng)脈，探頭類型腹部C1-5-D，頻率為5.0MHz，患者取平臥位，檢查位置平衡于腹股溝韌帶，先找到跨越髂外動(dòng)脈外側(cè)的子宮動(dòng)脈分叉處，測(cè)量多個(gè)脈搏波確定PI，舒張期切跡記錄為缺乏、單純和雙側(cè)。動(dòng)脈PI評(píng)分采用5級(jí)分類法：以PI≥1.5作為異常標(biāo)準(zhǔn)，雙側(cè)均無異常PI和舒張期切跡為0分，單側(cè)出現(xiàn)異常PI或舒張期切跡為1分，單側(cè)出現(xiàn)PI和舒張期切跡為2分，雙側(cè)出現(xiàn)PI或舒張期切跡為3分，雙側(cè)均出現(xiàn)PI和舒張期切跡為4分；②生物標(biāo)志物分析晨起空腹取8mL靜脈血，標(biāo)本EDTA抗凝后4 000r/min,離心5min，儲(chǔ)存于-80℃低溫，同型半胱氨酸和維生素B12采用化學(xué)發(fā)光酶免疫分析法(美國(guó)DPC公司)，葉酸采用競(jìng)爭(zhēng)性免疫分析法(美國(guó)Abott公司)，高同型半胱氨酸定義為Hcy>4.46mol/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料使用“Kolmogorov-Smirnov”作正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位間距)表示，組間比較采用MannWhitheyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用 MedCalc 軟件(Mariakerke，Belgium)計(jì)算不同指標(biāo)對(duì)不良妊娠的預(yù)測(cè)能力；均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般情況

納入197例孕婦，其中2例因個(gè)人原因要求中止妊娠，3例失訪，共192例完成研究。至隨訪結(jié)束，共有21例孕婦發(fā)生不良妊娠結(jié)局，其中先兆子癇5例、妊娠期高血壓3例、妊娠期糖尿病1例、FGR3例、胎盤早剝1例、早產(chǎn)8例、死胎0例。

2.2篩查指標(biāo)

比較不良妊娠組血Hcy水平、高Hcy比例高于非不良妊娠組(P<0.05)，而血清葉酸、VitB12水平兩組無明顯差別(P>0.05)；不良妊娠組多普勒評(píng)分和多普勒評(píng)分≥1的比例高于非不良妊娠組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組各種篩選指標(biāo)比較

Table 2 Comparison of screening indicators between two groups

2.3 不良妊娠預(yù)測(cè)效能

比較隨著多普勒評(píng)分的增加，不良妊娠預(yù)測(cè)特異度下降，而敏感度上升，聯(lián)合Hcy>4.46mmol/L并不能增加預(yù)測(cè)的特異度和敏感度，見表3。

表3 不同指標(biāo)預(yù)測(cè)不良妊娠的效能比較

3 討論

3.1 子宮動(dòng)脈血流對(duì)不良妊娠的預(yù)測(cè)研究概況

妊娠早期是胎盤形成的主要時(shí)期，為了減少血管阻力和增加子宮胎盤血流，螺旋動(dòng)脈在孕11～14周、20～24周經(jīng)歷了兩個(gè)血管生長(zhǎng)高峰，任何阻礙胎盤形成的有害因素都有可能導(dǎo)致流產(chǎn)或不良妊娠結(jié)局(如胎盤早剝、先兆子癇、FGR、早產(chǎn)或死胎)[5]。目前為止，臨床上尚無理想的方法在孕早期識(shí)別不良妊娠，子宮動(dòng)脈血流速度和波形是一種簡(jiǎn)便、低廉、無創(chuàng)的預(yù)測(cè)技術(shù)，前期的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，舒張期血流下降和舒張期切跡出現(xiàn)在復(fù)雜妊娠病例，而且與不良妊娠結(jié)局相關(guān)[6]，但大多數(shù)研究都在孕中期(20～24周)進(jìn)行檢查，很多研究都認(rèn)為更早期的檢查假陽(yáng)性率較高[7]。血流阻力增加的患者有25%會(huì)發(fā)展為先兆子癇，同時(shí)孕中期多普勒檢查結(jié)果異常的預(yù)測(cè)陽(yáng)性率更高，而且對(duì)先兆子癇的特異度高于早產(chǎn)和FGR，但仍有有學(xué)者提出將檢查時(shí)間提前到12～16周，結(jié)果表明血流阻力仍有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值[8]。Dugoff等[9]最早嘗試在孕10～14周進(jìn)行多普勒血流檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)RI上升與FGR相關(guān)，但舒張期切跡與FGR無關(guān)。李曉菲等[10]發(fā)現(xiàn)妊高癥孕婦孕早期(11～14周)子宮動(dòng)脈血流阻力參數(shù)PI、RI、收縮期峰值流速/舒張末期流速(S/D)增高，舒張期切跡組妊高癥發(fā)病率(8.3% )高于無切跡組(5.5%)，低出生體重兒發(fā)生率(7.1%)及不良妊娠結(jié)局發(fā)生率(13.1%)也高于無切跡組(3.1%及8.2%)，均表明孕早期的子宮動(dòng)脈血流檢測(cè)有一定的預(yù)測(cè)意義。

3.2 Hcy對(duì)妊娠結(jié)局的篩查意義

正常妊娠婦女Hcy水平在孕早期開始下降，孕20～32 周時(shí)降至孕前水平的50%～60%，此后保持穩(wěn)定水平至分娩，通常認(rèn)為正常妊娠過程中Hcy 水平降低有助于維持母體血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性和冠狀動(dòng)脈的彈性，對(duì)調(diào)節(jié)母體血管適應(yīng)妊娠需求意義重大[11]。血清中高水平的Hcy 易被氧化成Hcy 化合物，并生成過氧化氫和超氧離子自由基，而后者可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管平滑肌細(xì)胞增殖。高Hcy是內(nèi)皮功能紊亂和動(dòng)脈硬化等疾病的危險(xiǎn)因素，而且與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性也得到大量研究證實(shí)，是目前臨床最常用的篩查因素之一[12]。

3.3 子宮動(dòng)脈血流聯(lián)合Hcy的預(yù)測(cè)意義

為了減少多普勒血流測(cè)速的假陽(yáng)性率，有學(xué)者提出采用附加參數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，而Hcy即是理想的附加參數(shù)之一[3]。 López-Quesada等[13]首次提出采用Hcy作為子宮動(dòng)脈多普勒檢查的附加參數(shù)，但其評(píng)價(jià)時(shí)間為孕24～25周，結(jié)果表明不同多普勒評(píng)分組Hcy、葉酸、VitB12無明顯差異，而且高Hcy與產(chǎn)科并發(fā)癥也無相關(guān)性，雖然兩者聯(lián)合后診斷的特異度從66.7%上升至77.8%，但敏感度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值均無改變。既往的研究認(rèn)為PI的預(yù)測(cè)效能高于RI，因此本研究采用PI替代RI，以PI≥1.5作為異常標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)雙側(cè)子宮動(dòng)脈PI<1.5且無舒張期切跡時(shí)評(píng)分為0，而當(dāng)雙側(cè)子宮動(dòng)脈均≥1.5病情出現(xiàn)雙側(cè)舒張期切跡時(shí)評(píng)分為4，結(jié)果表明不良妊娠組孕早期(11～14周)血清Hcy、子宮動(dòng)脈血流異常比例均高于正常妊娠組，但兩者聯(lián)合并不能增加預(yù)測(cè)效能。因此認(rèn)為可能原因有幾點(diǎn)：①入組樣本量偏少，導(dǎo)致不良妊娠孕婦數(shù)量較小，無法對(duì)各種不良妊娠結(jié)局分開判斷，難以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)聯(lián)合檢查的預(yù)測(cè)效能；②孕婦獲知高Hcy血癥后會(huì)進(jìn)行葉酸和VitB12的補(bǔ)充，而人為降低Hcy對(duì)不良妊娠的預(yù)防效果目前尚不明確[14]；③Hcy妊娠在妊娠早期開始下降，目前妊娠期Hcy的正常參考范圍來源于孕中期，本研究參考Kaymaz等[15]的研究結(jié)果進(jìn)行判斷，可能不適合中國(guó)人群；④本研究有數(shù)例孕婦脫落，對(duì)研究結(jié)果的偏倚在所難免。

綜上所述，及早發(fā)現(xiàn)高危因素有助于預(yù)防不良妊娠結(jié)局，因此孕早期的篩選有重要的臨床意義，但子宮動(dòng)脈多普勒評(píng)分聯(lián)合Hcy不能提高不良妊娠的預(yù)測(cè)效能，后續(xù)的研究應(yīng)致力于探索更高效、簡(jiǎn)便的多普勒檢查附加指標(biāo)。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：楊文方]

Predictive effect of serum homocysteine combined with uterine artery Doppler blood flow score on pregnancy outcomes in early pregnancy

AN Yan-ling, ZHOU Li-fei, MO Zhong-fu, MA Jing-ru, LI Hui-na

(TheSixthHospitalofShijiazhuangCity,HebeiShijiazhuang050000,China)

Objective To evaluate the predictive value of serum homocysteine (Hcy) combined with uterine artery Doppler blood flow score on pregnancy outcomes in early pregnancy. Methods From January 2013 to June 2016, 197 pregnant women (11-14 gestational weeks) visiting the Sixth Hospital of Shijiazhuang City were enrolled in this study. Hcy, folic acid and vitamin B12(VitB12) were detected and bilateral uterine arterial blood flow was measured for all cases. The cases were followed-up till the end of pregnancy and the correlation between indicators and adverse pregnancy was analyzed. Results A total of 192 cases completed the study. There were 21 cases complaining of adverse pregnancy, including 5 cases of preeclampsia, 3 cases of gestational hypertension, 1 case of gestational diabetes, 3 cases of fetal growth restriction (FGR), 1 case of placental abruption, and 8 cases of premature labor. Level of Hcy and proportion of cases with hyperhomocysteine in adverse pregnancy group were significantly higher than those in non-adverse pregnancy group (t/χ2value was 6.672 and 87.861, respectively, bothP<0.05). There was no significant difference in serum folic acid and VitB12level between two groups (tvalue was 3.326 and 2.648, respectively, bothP>0.05). The Doppler score and proportion of cases with Doppler score≥1 in adverse pregnancy group were higher than in non-adverse pregnancy group (Z/χ2value was 5.553 and 124.903, respectively, bothP<0.05). With the increase of Doppler score, the predictive specificity for adverse pregnancy decreased but sensitivity increased. Combined with Hcy>4.46 mmol/L did not increase the predictive specificity and sensitivity. Conclusion Uterine artery Doppler score combined with Hcy can not improve the predictive efficacy of adverse pregnancy.

homocysteine; uterine artery; Doppler; adverse pregnancy

2016-12-07

河北省衛(wèi)生廳指導(dǎo)性資助項(xiàng)目(ZD20140387)

安彥玲(1970-)，女，主治醫(yī)師，主要從事婦產(chǎn)科臨床工作。

莫中福，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.04.019

R714.7

A

1673-5293(2017)04-0418-04