張銳敏，張瑞嶺，趙 敏，劉鐵橋，杜新忠，李 靜，沈九成*，郝 偉

（1.云南省藥物依賴防治研究所，昆明市650228；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，河南省精神病醫(yī)院，河南省新鄉(xiāng)市453002；3.上海市精神衛(wèi)生中心，上海市200030；4.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所，長沙市410011；5.金華市強制隔離戒毒所，浙江省金華市321000；6.四川大學(xué)華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心，成都市61041）

·專論述評·

阿片類物質(zhì)使用相關(guān)障礙治療指導(dǎo)原則(二)

張銳敏1，張瑞嶺2，趙 敏3，劉鐵橋4，杜新忠5，李 靜6，沈九成1*，郝 偉4

（1.云南省藥物依賴防治研究所，昆明市650228；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，河南省精神病醫(yī)院，河南省新鄉(xiāng)市453002；3.上海市精神衛(wèi)生中心，上海市200030；4.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所，長沙市410011；5.金華市強制隔離戒毒所，浙江省金華市321000；6.四川大學(xué)華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心，成都市61041）

阿片類物質(zhì)；納洛酮；戒斷癥狀；替代治療；維持治療

阿片類物質(zhì)使用障礙是一種慢性、復(fù)發(fā)性的腦部疾病，其發(fā)生發(fā)展是生物、心理及社會因素綜合作用的結(jié)果。因此，對物質(zhì)使用障礙患者的治療應(yīng)該由具備或接受過專業(yè)訓(xùn)練的臨床醫(yī)師、心理治療師、職業(yè)治療師、社會工作者等共同協(xié)作，采用生物、心理及社會干預(yù)在內(nèi)的綜合治療方法來進行。其理想的治療目標是使患者維持物質(zhì)戒斷，促成心理和社會功能的全面康復(fù)。

1 概述

1.1 治療方式

應(yīng)根據(jù)患者的特征，選擇對患者傷害最少、最合理的治療方式。常見的治療方式包括住院治療、部分住院治療及門診強化治療、門診治療、居住治療和治療社區(qū)居住治療、社區(qū)康復(fù)治療、強制隔離戒毒、個案管理以及持續(xù)服務(wù)等。治療方式的選擇一般基于以下因素：（1）患者的合作性及能否從治療中獲益；（2）患者對所使用物質(zhì)的控制能力；（3）患者對回避高危行為的需求；（4）患者的病情特點以及對治療機構(gòu)、各種支持的需求。也應(yīng)根據(jù)以上因素來決定患者在不同治療水平和治療方式之間轉(zhuǎn)換。

圖1 個體化—結(jié)局為導(dǎo)向的治療程序（參考美國成癮醫(yī)學(xué)協(xié)會處置標準）

1.2 治療程序

治療是一個連續(xù)、循環(huán)的過程，以個體化-結(jié)局為導(dǎo)向的治療程序可用下圖1概括?？傮w上，應(yīng)遵循此治療程序，直到患者全面康復(fù)。

1.3 治療方法

具體包括藥物治療方法和非藥物治療方法。藥物治療包括阿片受體激動劑、阿片受體部分激動劑、阿片受體拮抗劑、精神藥物和其它對癥及支持治療藥物。非藥物治療方法臨床常用的有簡短干預(yù)（包括簡易門診干預(yù)）、行為治療、認知-行為治療、動機強化治療、社區(qū)強化治療、人際關(guān)系治療、針對青少年藥物依賴者的多維度家庭治療及多系統(tǒng)治療等。

1.4 有效治療的基本要素

（1）治療方案要個體化；（2）治療必須容易獲得；（3）療程必須足夠長；（4）提供綜合治療措施；（5）積極治療精神與軀體疾病共??；（6）重視脫毒治療；（7）提供持續(xù)監(jiān)測與評估；（8）確立正確的治療理念，維持良好的醫(yī)患關(guān)系與提高治療動機。

2 急性中毒的治療

2.1 一般治療措施

清理呼吸道，包括吸痰、清除口腔分泌物和異物，防止和處理舌后墜，以維持呼吸道通暢?？刹捎媒?jīng)鼻給氧、面罩正壓給氧，對呼吸極慢、肺水腫和使用納洛酮后呼吸改善不明顯患者，應(yīng)及時進行氣管插管或上呼吸機，確保有效供氧。

建立雙路給藥靜脈通道，一路保證納洛酮的及時使用及維持使用，另一路用于及時進行呼吸、循環(huán)衰竭的救治，酸化尿液并促進阿片類物質(zhì)的排泄。

注意維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡、保持足夠尿量，注意保暖，持續(xù)監(jiān)護意識狀態(tài)、生命體征、心肺功能。嚴重者應(yīng)定期進行動脈血氣和有關(guān)生化檢查。對伴有低血壓、心動過緩、非心源性肺水腫和顱內(nèi)壓升高患者，應(yīng)及時對癥處理，以防止病情加重。病情平穩(wěn)以后，還應(yīng)隨時注意生命體征和心肺功能的變化，時間以24小時為宜，以防止發(fā)生意外。

2.2 拮抗劑的使用

盡早、及時、足量和足療程使用阿片受體特異性拮抗劑是搶救阿片類物質(zhì)急性中毒的關(guān)鍵所在。

2.2.1 納洛酮使用

用于搶救阿片類物質(zhì)中毒并無固定的劑量范圍，主要依據(jù)用藥后的拮抗效果和個體中毒癥狀的緩解程度，并結(jié)合生命體征改善情況而確定：① 對無意識障礙的中毒者可行皮下、肌內(nèi)或靜脈注射，首次劑量0.4mg或按0.01mg/kg計算，必要時2-3分鐘重復(fù)一次。② 對有意識障礙，但無明顯呼吸抑制者，可先用小劑量納洛酮0.4-0.8mg靜脈注射，以防止出現(xiàn)戒斷反應(yīng)。若無反應(yīng)，可間隔2-3分鐘重復(fù)靜脈注射，直到意識恢復(fù)；③ 對意識障礙、呼吸抑制較重者，開始即可靜脈注射納洛酮2mg，若沒有好轉(zhuǎn)，再注射2-4mg，必要時重復(fù)，總量可達到或超出20mg。

2.2.2 納洛酮使用注意事項

應(yīng)該注意以下幾點：（1）如經(jīng)反復(fù)注射納洛酮，總量超過20mg無效時，應(yīng)考慮診斷是否正確，或患者在急性中毒的同時還并有缺氧、缺血性腦損傷，或合并其它藥品或毒品中毒，如合并大量巴比妥類中毒昏迷者對納洛酮無效；（2）長效阿片類藥物（美沙酮）或強效阿片類藥品（芬太尼）所致的過量中毒，須用較大劑量的納洛酮，并持續(xù)反復(fù)用藥直到中毒癥狀完全緩解。如納洛酮2-4mg加入1000ml生理鹽水靜脈滴注維持24小時，或視情況每2-3小時肌注納洛酮0.4mg；（3）持續(xù)觀察時間應(yīng)不短于24-48小時，以防止一旦有效拮抗作用消失時，再度出現(xiàn)呼吸抑制；（4）納洛酮可能誘發(fā)戒斷癥狀，部分患者可出現(xiàn)譫妄、躁動，特別是在大劑量使用納洛酮后表現(xiàn)更為明顯，應(yīng)給予重視和加強護理。

3 戒斷癥狀的治療

按停藥后出現(xiàn)的時間，阿片類物質(zhì)的戒斷癥狀分為急性戒斷癥狀和稽延性戒斷癥狀。戒斷癥狀輕者可不使用藥物，僅需對癥處理。阿片類物質(zhì)使用障礙者大多伴有多藥濫用現(xiàn)象，可影響臨床診斷和治療用藥，治療過程中應(yīng)多加注意，防止意外的發(fā)生。

3.1 急性戒斷癥狀的治療

多以同類藥物替代治療為主，旨在有效控制戒斷癥狀，為進一步的后續(xù)治療奠定基礎(chǔ)。

3.1.1 替代治療：主要包括美沙酮替代治療和丁丙諾啡替代治療。

3.1.1.1 美沙酮替代遞減治療

美沙酮屬阿片類鎮(zhèn)痛藥，通過興奮腦內(nèi)μ-受體產(chǎn)生控制戒斷癥狀作用。該藥口服吸收良好，用藥后30分鐘可在血中測到，達峰時間為2-4小時；峰濃度可維持2-6小時，單次用藥可有效控制戒斷癥狀12-24小時以上。美沙酮替代遞減治療的原則為“控制癥狀、逐日遞減、先快后慢、只減不加、停藥堅決”。具體用藥方法為：（1）明確阿片類物質(zhì)戒斷狀態(tài)診斷；（2）首次劑量為20-40mg/日（口服），4小時后若癥狀控制不理想可酌情增加5-10mg/日，原則上不超過60mg/日；（3）穩(wěn)定控制戒斷癥狀后維持原劑量1-2天；（4）逐日遞減前1日劑量的20%，減至5-10mg/日時，改為每1-3日減1mg，直至停藥。遞減程序根據(jù)個體情況制訂，多數(shù)可在21日內(nèi)完成。

3.1.1.2 丁丙諾啡（復(fù)方丁丙諾啡/納洛酮制劑）替代遞減治療

丁丙諾啡系阿片μ-受體的部分激動劑，非腸道及舌下給藥有效，常用其舌下含片。該藥用于阿片類物質(zhì)戒斷狀態(tài)時具有以下特點：（1）可理想控制戒斷癥狀，作用具“頂限效應(yīng)”，用藥安全；（2）有效控制戒斷癥狀劑量時，作用時間可達24小時以上；（3）遞減停藥過程中戒斷癥狀較輕，停藥容易。丁丙諾啡脫毒治療包括誘導(dǎo)期與藥物減量期兩個階段。誘導(dǎo)期首次給藥一般于末次使用海洛因12-24小時以上，開始出現(xiàn)輕度戒斷癥狀時。首次劑量為4mg，根據(jù)情況可在2-4小時后再增加4mg，隨后2-3天應(yīng)逐步增加劑量到12-16mg/日，然后至少穩(wěn)定治療2天后進入減量期。減量期應(yīng)根據(jù)患者具體情況可采取不同的減量方案。較慢的減量速度比快速或中速減量的療效更佳，只要患者無迫切要求，應(yīng)盡量減緩減量速度。通常情況下，丁丙諾啡（復(fù)方丁丙諾啡/納洛酮制劑）減量停藥時間為10-14天，如從8-16mg/日的穩(wěn)定劑量，按照每2-3天減少2mg的速度逐漸遞減直至停藥。

3.1.2 非替代治療

可用控制和緩解阿片類物質(zhì)戒斷癥狀的藥物包括中樞α2-腎上腺素能受體激動劑（可樂定、洛非西定）和某些中藥及成藥等非阿片類藥物。此類藥物對緩解哈欠、流淚、出汗、嘔吐、心慌、雞皮征等癥狀有效，對焦慮不安、肌肉痛、骨痛效果略差，故臨床上僅適用于輕中度阿片類物質(zhì)使用障礙者。此類藥物的特點為：用藥時間短（一般不超過10天），用藥劑量大（多用到極量），藥物副作用大（如洋金花的中毒作用），目前臨床上已極少使用。

3.2 稽延性戒斷癥狀的治療

多為對癥治療，以防止復(fù)發(fā)。具體方法為：（1）睡眠障礙和情緒障礙，在醫(yī)師指導(dǎo)下酌情使用小劑量的鎮(zhèn)靜催眠及抗抑郁藥，避免大劑量苯二氮?類藥物，以防成癮；（2）全身乏力、四肢關(guān)節(jié)和肌肉疼痛，使用具有緩解戒斷癥狀的中成藥。

4 藥物維持治療

阿片類藥物維持治療是減少危害策略的主要構(gòu)成部分，即長期應(yīng)用作用相同的合法藥物替代阿片類物質(zhì)的有害使用，防止患者通過非法手段獲取和使用非法物質(zhì)。主要包括美沙酮維持治療、丁丙諾啡維持治療及丁丙諾啡/納洛酮復(fù)方制劑維持治療。藥物維持治療并非單純服用替代藥物，而是包括患者管理、醫(yī)療干預(yù)、心理/行為干預(yù)和社會支持等的綜合干預(yù)與治療的系統(tǒng)方法。

藥物維持治療是針對阿片類物質(zhì)濫用的有效方法之一，在不同的國家/文化背景境下，均能達到以下效果：（1）可以減少/消除阿片類物質(zhì)的使用；（2）可以減少HIV/ AIDS的蔓延和傳播；（3）可以減少阿片類物質(zhì)相關(guān)的違法犯罪行為；（4）可以逐步恢復(fù)阿片類物質(zhì)濫用者的社會職業(yè)功能；（5）可以降低阿片類物質(zhì)濫用者的全死因死亡率。

美沙酮維持治療

引入期

一般為5-7天，以有效控制戒斷反應(yīng)和調(diào)整美沙酮到適宜劑量（如達到耐受水平和降低渴求感）為主要目的。用藥原則是“低劑量開始，小劑量增加”。首劑量的確定應(yīng)該考慮的因素包括：患者身體狀況、對阿片類物質(zhì)的耐受程度和共用的藥物種類等。美沙酮的首次劑量為20-40mg，首日劑量一般不超過40mg；次日后若戒斷癥狀不能控制可每日增加5-10mg，直到戒斷癥狀完全控制，渴求感明顯降低。

維持期

從引入期完成后開始，在使用美沙酮穩(wěn)定劑量的基礎(chǔ)上，開展系統(tǒng)和綜合性康復(fù)治療，幫助患者恢復(fù)個人、家庭、職業(yè)和社會功能。美沙酮維持劑量推薦為60-120mg/日。維持期長短因人而異，至少應(yīng)該在1年以上，通常情況下需要長期甚至終生維持。

注意事項

（1）禁忌癥：包括支氣管哮喘、支氣管肺炎、活動期肝炎及癲癇等；

（2）藥物相互作用：可與973種藥物產(chǎn)生相互作用，常見的有202種；

（3）特殊情況：少數(shù)患者為快速代謝型個體，應(yīng)將一日劑量應(yīng)分兩次服用，以防止中毒風險增高和控制戒斷癥狀不足24小時。部分患者會要求維持劑量在40mg/日左右，可能會同時使用海洛因，以達到既不出現(xiàn)戒斷癥狀，又可獲得欣快感的狀態(tài)，對此類患者應(yīng)提高劑量至足劑量。

（4）個體化用藥與最佳劑量：美沙酮維持劑量的個體間差異極大，須遵循個體化原則。最佳劑量也同樣差異極大，通常的判斷標準包括：① 能理想控制戒斷癥狀，充分抑制渴求感；② 尿液非法阿片類物質(zhì)監(jiān)測陰性，治療依從性良好；③ 不影響患者正常生活和不出現(xiàn)過量反應(yīng)。

（5）漏服及其處理：美沙酮維持治療是一個長期的過程，漏服現(xiàn)象較為常見，故須弄清原因，調(diào)整劑量。處理方法：① 漏服1-2天，可維持原劑量；② 連續(xù)漏服3天，美沙酮劑量低于30mg/d者，維持原劑量，高于30mg/d者，劑量減半，并可快速遞增劑量（10mg/d），每2-3天評估病人一次，直至理想控制癥狀；③ 漏服4天以上，重新引入，觀察反應(yīng)后可快速遞增劑量，每2-3天評估病人一次，直至理想控制癥狀。

丁丙諾啡/復(fù)方丁丙諾啡維持治療

誘導(dǎo)期

首次給藥應(yīng)在末次海洛因使用12小時后或末次使用美沙酮24-48小時后，較好的指征是海洛因使用者阿片戒斷癥狀評價量表（COWS）評分在8-10分，美沙酮使用者COWS評分在12-14分。誘導(dǎo)的原則是等待，即無論患者使用海洛因還是美沙酮，直到患者出現(xiàn)輕中度、可觀察到的戒斷癥狀時首次給藥。推薦起始劑量為2-4mg，觀察1小時后依戒斷癥狀控制情況可增加2-4mg，第1天劑量一般不超過12mg。誘導(dǎo)期開始后，應(yīng)盡快調(diào)整丁丙諾啡到合適劑量。一旦開始丁丙諾啡治療，應(yīng)持續(xù)給藥，直到患者感覺舒適。

穩(wěn)定期

指患者已停止阿片類物質(zhì)使用，渴求感降低，且沒有明顯副作用的時期。該期應(yīng)根據(jù)患者對丁丙諾啡的反應(yīng)調(diào)整到最佳維持劑量。第一周末時的最佳劑量應(yīng)為12-24mg/天。

維持期

指患者用藥劑量穩(wěn)定，生活正常，治療依從性良好和各項功能恢復(fù)正常的時期。維持劑量強調(diào)個體化用藥，應(yīng)足以維持到下一個預(yù)定服藥期（如果是24小時，則開出維持24小時的量；如果是48小時，則開出維持48小時的劑量）。丁丙諾啡維持治療劑量范圍在8-24mg/天，最大不超過32mg/天，推薦日劑量為4-16mg?？擅咳?次用藥，也可間隔1-3日用藥。

4.2.4 注意事項

（1）禁忌癥：① 對丁丙諾啡或其復(fù)方過敏者；② 嚴重呼吸功能或肝功能損害者；③ 孕期及哺乳期患者。

（2）藥物相互作用：丁丙諾啡與其它藥物之間可能存在有嚴重的相互作用，特別在與苯二氮?類藥物、其它鎮(zhèn)靜藥、阿片類拮抗劑和阿片類激動劑以及通過細胞色素P450 3A4 酶系統(tǒng)代謝的藥物等合用時必須慎重。

（3）漏服及其處理：① 隔天一次或每周三次服藥方案的患者遺漏了某個“服藥日”，而在第二天（非服藥日）前來服藥，應(yīng)提供更低劑量的丁丙諾啡以求順利過渡，直到另一個服藥日。② 錯過治療不足一周的患者在經(jīng)醫(yī)生評估，并確定沒有阿片類物質(zhì)、酒精或苯二氮?類藥物急性中毒跡象的，可以繼續(xù)丁丙諾啡維持治療。③ 連續(xù)錯過一周以上治療的患者應(yīng)重新進行誘導(dǎo)。

（4）其它注意事項：顱腦損傷及呼吸抑制病人、老弱患者慎用。丁丙諾啡久用可產(chǎn)生依賴性，戒斷癥狀于停藥后30天后出現(xiàn)，持續(xù)15天以上。丁丙諾啡過量反應(yīng)類似嗎啡，在給藥后約3小時發(fā)生，程度比嗎啡輕，并不隨劑量增加而加重，但持續(xù)時間長，需大劑量納洛酮（10mg）才能逆轉(zhuǎn)其呼吸抑制作用。

4.3 維持治療藥物的互換與停藥

4.3.1 美沙酮替換到丁丙諾啡/復(fù)方丁丙諾啡

替換條件：（1）患者不能耐受美沙酮的不良反應(yīng)；（2）患者不能很好地適應(yīng)美沙酮的門診服藥方式，希望延長服藥間隔；（3）患者希望將丁丙諾啡/復(fù)方丁丙諾啡作為一種過渡性的脫毒藥物。

替換方法：（1）遞減美沙酮劑量到30mg/天以下；（2）停止使用美沙酮24小時以上，患者出現(xiàn)輕中度戒斷癥狀時；（3）首劑量丁丙諾啡2mg，觀察2小時，不出現(xiàn)戒斷癥狀者；（4）重復(fù)給藥至24小時達8mg；（5）第一周末劑量達到12-24mg/天；（6）調(diào)整劑量至最佳劑量并維持之。

4.3.2 丁丙諾啡替換到美沙酮

替換條件：（1）丁丙諾啡不能有效遏制患者使用海洛因，可能更適合接受高劑量美沙酮的治療者；（2）更易接受或者習(xí)慣于使用美沙酮的患者。

替換方法：（1）停止使用丁丙諾啡/復(fù)方丁丙諾啡24小時以上，出現(xiàn)輕中度戒斷癥時；（2）美沙酮首次劑量20-40mg，首日劑量一般不超過40mg；（3）次日后若戒斷癥狀不能控制可每日增加5-10mg，直到戒斷癥狀完全控制，渴求感明顯降低；（4）調(diào)整劑量至最佳劑量并維持之。

4.3.3 遞減停藥

美沙酮遞減停藥：（1）逐日遞減美沙酮劑量，1-10mg/日，先快后慢，直至停藥；（2）遞減以不出現(xiàn)明顯戒斷癥狀為原則，必要時可輔助可樂定等藥物控制戒斷癥狀；（3）遞減時間通常為30天左右。

丁丙諾啡/丁復(fù)方丙諾啡遞減停藥：（1）逐日遞減，以不出現(xiàn)明顯戒斷癥狀為原則；（2）遞減時間通常為2周。

（略）

10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.02.002

2016-12-20）

張銳敏（1960-），男，主任醫(yī)師，教授，中國藥物濫用防治協(xié)會副會長。主要研究方向：成癮醫(yī)學(xué)。

*通訊作者：沈九成，E-mail:sjcxj@163.com.