武云濤，陳艷梅，田國祥，姚璐，劉立新，夏常泉，張峰，李響，張薇，高迎春

· 論著 ·

華法林低強(qiáng)度抗凝治療高齡非瓣膜病性心房顫動長期隨訪研究

武云濤1，陳艷梅1，田國祥1，姚璐1，劉立新1，夏常泉1，張峰1，李響1，張薇1，高迎春2

目的 觀察長期應(yīng)用華法林低強(qiáng)度抗凝治療高齡非瓣膜病性心房顫動（NVAF）患者的療效及安全性。方法 入選2007年1月～2009年6月期間于陸軍總醫(yī)院治療的NVAF患者115例，其中男性93例，女性22例。所有患者依據(jù)年齡分為高齡老年組（58例，≥80歲）和老年組（57例，65～79歲）。所有患者用藥前查血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）等，均口服華法林，初始劑量為2.5 mg/d，采用低強(qiáng)度抗凝，目標(biāo)INR l.6～2.5，依據(jù)INR調(diào)整華法林劑量。隨訪5年，記錄達(dá)到目標(biāo)INR的華法林用量和藥物的不良反應(yīng)情況。結(jié)果 連續(xù)監(jiān)測5年，兩組患者達(dá)到目標(biāo)INR穩(wěn)態(tài)的華法林用量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組INR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有患者均無急性腦梗死發(fā)生。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較（17.2% vs. 12.3%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 嚴(yán)密監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值下，高齡老年NVAF患者應(yīng)用華法林抗凝治療，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值控制在1.6～2.5是安全有效的。

非瓣膜性心房顫動；華法林；國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；安全性；長期隨訪

非瓣膜病性心房顫動（NVAF）是老年人最常見的心律失常。NVAF對腦卒中發(fā)生率的影響已成共識。在NVAF抗凝治療中，臨床應(yīng)用華法林以減少腦卒中發(fā)生。高齡老年患者因其自身特點(diǎn)，關(guān)于其長期應(yīng)用華法林的安全性的報(bào)道尚少。因此，本研究針對80歲以上NVAF患者長期應(yīng)用華法林抗凝的效果及安全性進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 研究對象和分組 入選2007年1月～2009年6月期間于陸軍總醫(yī)院治療的NVAF患者115例，其中男性93例，女性22例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞60歲；②CHA2DS2-VASc評分均＞2分，HAS-BLED評分為1～2分，符合抗凝治療的標(biāo)準(zhǔn)；③均采用華法林低強(qiáng)度抗凝，長期口服華法林。排除肝腎功能不全和血液系統(tǒng)疾病的患者。依據(jù)年齡分為兩組，高齡老年組（58例，≥80歲）和老年組（57例，65～79歲）。兩組性別比、合并疾病情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法和隨訪 所有患者用藥前均查血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、心電圖、血脂、甲狀腺功能、心臟及腹部超聲。用藥和監(jiān)測方法：口服華法林（上海信宜制藥廠生產(chǎn)，2.5 mg/片），初始劑量為

2.5 mg/d，采用低強(qiáng)度抗凝，INR l.6～2.5。服用華法林后第1～3 d、7 d采血檢測INR，以后每周1次，根據(jù)INR測定值及其變化趨勢調(diào)整華法林劑量，INR＜1.6增加劑量，＞2.5則減少劑量，每次增減劑量為0.625 mg。INR連續(xù)2次在目標(biāo)范圍1.6～2.5，隔1周復(fù)測，如果復(fù)測值穩(wěn)定在此范圍則認(rèn)為患者達(dá)到抗凝的初步穩(wěn)態(tài)，記錄此時(shí)的華法林劑量及INR。通過電話及每年患者的正常體檢資料收集患者的INR和華法林的劑量，了解病情變化。第1個(gè)月后每月隨訪一次，半年后每2個(gè)月隨訪一次，一年后每年隨訪一次，隨訪5年。如遇到手術(shù)及胃腸鏡操作、拔牙、出血等情況停服華法林，7～21 d后繼續(xù)服用，根據(jù)目標(biāo)INR調(diào)整劑量，記錄藥物不良反應(yīng)，包括出血、皮疹、胃腸道不適、大便潛血陽性以及臨床栓塞事件。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組服用華法林劑量和INR比較 連續(xù)監(jiān)測5年，兩組患者達(dá)到目標(biāo)INR穩(wěn)態(tài)的華法林用量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組INR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組應(yīng)用華法林劑量及INR比較

2.2 兩組安全性和療效比較 所有患者均無急性腦梗死發(fā)生，提示老年人采用華法林低強(qiáng)度抗凝治療有效。老年組用藥過程中1例出現(xiàn)支氣管咯血，經(jīng)調(diào)整用藥后癥狀消失。高齡老年組發(fā)生腹膜后血腫1例，因肺部感染合并呼吸衰竭死亡1例。其他均為輕微出血，及時(shí)減少了華法林用量。高齡老年組發(fā)生牙齦出血2例、皮下淤血3例、尿化驗(yàn)有紅細(xì)胞2例，大便潛血陽性2例；老年組發(fā)生牙齦出血2例、皮下淤血2例、尿化驗(yàn)有紅細(xì)胞2例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較（17.2% vs. 12.3%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

NVAF是缺血性腦卒中的一個(gè)重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。NVAF使心房壁不規(guī)則運(yùn)動，引起血流異常和內(nèi)皮損傷，內(nèi)膜下組織暴露，導(dǎo)致組織因子釋放。組織因子是種主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞的跨膜糖蛋白，與Ⅶ或Ⅶa形成復(fù)合物，進(jìn)而激活凝血因子Ⅹ和凝血因子Ⅸ，同時(shí)啟動內(nèi)、外兩條凝血途徑[2]。NVAF患者處于高凝狀態(tài)，凝血活性明顯增高，容易導(dǎo)致心房內(nèi)血栓及體循環(huán)栓塞[3-5]。NVAF導(dǎo)致心臟缺乏有效的機(jī)械運(yùn)動，同時(shí)高凝狀態(tài)，較易在心房內(nèi)形成血栓，這種心源性栓子是發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)因素[6-8]。對于老年NVAF患者，抗凝、預(yù)防缺血性腦卒中尤為重要。

一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明[7]，NVAF應(yīng)用華法林預(yù)防腦卒中，華法林可降低卒中的發(fā)生率。Hohnloser等[8]研究證實(shí)，華法林降低心房顫動腦卒中效果顯著優(yōu)于聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷。華法林在心房顫動抗凝治療中效果顯著，但由于其藥物動力學(xué)特點(diǎn)，過量應(yīng)用會出現(xiàn)出血并發(fā)癥，其應(yīng)用劑量應(yīng)根據(jù)患者INR來確定，發(fā)揮抗凝作用的同時(shí)又不會增加出血危險(xiǎn)。大多數(shù)醫(yī)生顧忌高齡患者用藥依從性以及風(fēng)險(xiǎn)，故華法林在高齡老年NVAF患者中應(yīng)用較少[9-11]，關(guān)于長期應(yīng)用華法林的安全性報(bào)道較少。

華法林為香豆素類抗凝藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與維生素K相似，作用機(jī)制為競爭性拮抗維生素K，減少維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，以抑制血液凝固。華法林口服易吸收，生物利用度高達(dá)100%，血漿蛋白結(jié)合率99.4%，半衰期40～50 h，口服后12～24 h起效，1～3 d作用達(dá)到高峰，持續(xù)數(shù)日。

本研究觀察了高齡NVAF患者應(yīng)用華法林治療5年的療效及安全性。采用低強(qiáng)度抗凝（INR 1.6～2.5），兩組患者無新發(fā)腦梗死，說明老年人采用低強(qiáng)度抗凝預(yù)防腦栓塞有效。2006年美國心臟學(xué)會/美國心臟病協(xié)會，歐洲心臟病學(xué)會制定的心房顫動治療指南中推薦華法林抗凝后的INR檢測指數(shù)為：NVAF患者2.0～3.0，瓣膜病心房顫動患者2.5～3.5。推薦對于75歲以上伴出血高?；颊叩目鼓委?，INR可控制在1.6～2.5[12]。日本的一項(xiàng)研究表明[13]，NVAF應(yīng)用華法林抗凝后INR在1.5～2.1較2.0～3.0出血者危險(xiǎn)性下降，療效一致。老年人基礎(chǔ)疾病較多，用藥種類多，肝腎代謝功能減退，治療用藥上均有老年人的特點(diǎn)。本研究所有患者CHA2DS2-VASc評分均＞2分，HASBLED評分為1～2分，提示老年NVAF患者為卒中的高發(fā)人群，同時(shí)也是出血的高危人群。有研究報(bào)道年齡＞85歲的心房顫動患者抗凝后顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)是70～74歲者的2.5倍。AFFIRM試驗(yàn)結(jié)果，嚴(yán)重出血者平均年齡為72.3歲，年齡每增加1歲，嚴(yán)重出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加約5%[14]。

本研究結(jié)果顯示，華法林用于80歲以上高齡老年NVAF患者預(yù)防腦卒中同樣安全有效。本研究樣本量較少，期待更大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步闡明高齡老年NVAF患者長期應(yīng)用華法林抗凝后的療效及安全性。

[1] Connolly SJ. Atrial Fibrillation in 2010:Advances in treatment and management[J]. Nat Rev Cardiol,2011,8(2):67-8.

[2] Rosenhek R,Korschineck I,Gharehbaghi-Schnell E,et al. Fibrinoltic balance of the arterial wall: pulmonary artery displays increased fibrinolytic potential compared with aorta[J]. Nature,2003,83(6):871-6.

[3] Fujii S,Shibazaki K,Kimura K,et al. A simple score for predictingparoxysmal atrial fibrillation in acute ischemic stroke[J]. J NeurolSci,2013,328(1/2):83-6.

[4] Nantsupawat T,Nugent K,Phrommintikul A,et al. Atrial fibrillationin the elderly[J]. Orugs Aging,2013,30(8):593-601.

[5] Habich S. Risks in atrial fibrillation and simultaneous renal failure[J]. Dtsch Med Wochenschr,2012,137(38):1840.

[6] ACTIVE Investigators,Connolly SJ,Pogue J,et al. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation[J]. N Engl J Med, 2009,360(20):2066-78.

[7] Hart RG,Pearce LA,Aguilar ML. Metaalysis:Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have non valvular atrial fibrillation[J]. Ann Intern Med,2007,146(12):857-67.

[8] Hohnloser SH,Connolly SJ. Atrial fibrillation, moderate chronickidney disease, and stroke prevention: new anticoagulants, new hope[J]. Eur Heart J,2011,32(19):2347-49.

[9] Baczek VL,Chen WT,Kluger J,et al. Predictors of warfarin use in atrial fibrillation in the United States:A systematic review and metaanalysis[J]. BMC Fam Pract,2012,13:5.

[10] 李松南,董建增,王璐,等. 達(dá)比加群酯應(yīng)用于非瓣膜病心房顫動患者導(dǎo)管射頻消融圍術(shù)期的有效性和安全性[J]. 中國醫(yī)藥,2016,11(8):1105-9.

[11] 白穎,趙環(huán)宇,李荔,等. 醫(yī)院住院患者華法林應(yīng)用情況分析[J]. 中國醫(yī)藥,2016,10(8):1212-4.

[12] Valentin Fuster,Lars E Rydén,David S,et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines(Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Manggement of Patients With Atrial Fibrillation):developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society[J]. Circulation,2006,114(7):e257-354.

[13] Yamaguchi T. Optimal intensity of warfarin therapy for secondary prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation[J]. Stroke,2000,31(4):817-21.

[14]馬長生. 心房顫動抗凝治療誤區(qū)[J]. 中國實(shí)用內(nèi)科雜志, 2012,32(10):729-33.

本文編輯：姚雪莉

· 循證視窗 ·

A long-term follow-up on treatment of senile non-valvular atrial fibrillation with low-intensive warfarinanticoagulation therapy

WU Yun-tao*, CHEN Yan-mei, TIAN Guo-xiang, YAO Lu, LIU Li-xin, XIA Changquan, ZHANG Feng, LI Xiang, ZHANG Wei, GAO Ying-chun.*Fourth Department of Geriatrics, Chinese PLA Army General Hospital, Beijing 100700, China.

WU Yun-tao, E-mail: wuyuntao666@sohu.com

Objective To observe the curative effect and safety of low-intensive warfarin anticoagulation therapy for a long time in elderly patients with non-valvular atrial fibrillation (NVAF). Methods NVAF patients (n=115, male 93 and female 22) were chosen from the Chinese PLA Army General Hospital from Jan. 2007 to Jun. 2009. All patients were divided, according to age, into very elderly group (n=58, age≥80) and elderly group (n=57, aged from 65 to 79). The patients were given the examinations of blood routine, liver and kidney functions, thrombin function and international normalized ratio (INR), and oral warfarin in predose (2.5 mg/d) for low-intensive anticoagulation. The target was that INR was from l.6 to 2.5 and dose of warfarin was regulated according to doses of warfarin. The dose of warfarin accorded with target INR steady and adverse reactions were recorded after followup for 5 y. Results After continuous monitoring for 5 y, the difference in doses of warfarin accorded with target INR steady had no statistical significance between 2 groups (P＞0.05). The difference in INR had no statistical significance between 2 groups (P＞0.05). There was no acute cerebral infarction onset in all patients. The difference in incidence of adverse reactions (17.2% vs. 12.3%) had no statistical significance between 2 groups (P＞0.05). Conclusion When INR is comprehensively monitored and controlled from 1.6 to 2.5, warfarin is safe and effective for anticoagulation in elderly patients with NVAF.

Non-valvular atrial fibrillation; Warfarin; International normalized ratio; Safety; Long-term follow-up

R541.75

A

1674-4055(2017)04-0430-03

軍隊(duì)保健專項(xiàng)課題(15BJZ03);內(nèi)蒙古自治區(qū)科技廳基金(20110501)

1100700 北京,陸軍總醫(yī)院干四科;2010017 呼和浩特,內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.04.12