張麗娟，余志敏，鄭雅芬，王智泉

· 循證理論與實踐·論著 ·

鎂與心血管疾病死亡率隊列研究的Meta分析

張麗娟1，余志敏2，鄭雅芬1，王智泉1

目的 系統(tǒng)評價鎂攝入量和血清鎂與心血管疾病死亡率（CDM）之間的關(guān)系。方法 計算機檢索PubMed、CNKI、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，查找所有鎂攝入量、血清鎂與心血管疾病死亡率關(guān)系的隊列研究，檢索時限為從建庫至2016年4月29日，同時手工檢索納入研究的參考文獻。由2位評價員按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的質(zhì)量后，采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。結(jié)果 納入14篇文獻，Meta分析顯示：①鎂攝入量最高組與最低組比較，心血管疾病死亡率相對危險度合并效應(yīng)量（RR=0.92，95%CI：0.77～1.10），差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明鎂攝入量與心血管疾病死亡率無明顯相關(guān)性；②以性別為亞組進行分析，男性組、女性組鎂攝入量最高組與最低組心血管疾病死亡率相對危險度合并效應(yīng)量（男RR=1.07，95%CI：0.97～1.19；女RR=0.84，95%CI：0.61～1.15）分別比較仍無明顯統(tǒng)計學(xué)差異；③血清鎂濃度最高組與最低組（或?qū)φ战M）相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，最高組心血管疾病死亡率明顯降低（RR=0.74，95%CI：0.64～0.88）。結(jié)論 鎂攝入量與心血管疾病死亡率無明顯相關(guān)性，在不同性別亞組中均沒有明顯差異；血清鎂濃度與心血管疾病死亡率負相關(guān)，在一定的范圍內(nèi)，血清鎂濃度越高，心血管疾病死亡率越低。

鎂；心血管疾??；死亡率；隊列研究；Meta分析

心血管疾?。–VD）在歐洲每年造成180萬人過早死亡[1]，在我國心血管疾病的流行趨勢也不容樂觀，其發(fā)病率和死亡率處于持續(xù)上升階段，因此，研究心血管疾病的危險因素及保護作用就顯得尤為重要。鎂是人體微量元素之一，同時也是人體不可缺少的礦物質(zhì)，它和機體許多內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定化學(xué)機制有關(guān)，包括特異性免疫、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。相關(guān)研究認為鎂對于心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險具有保護作用[2]，Meta分析表明鎂攝入量與心血管事件之間有統(tǒng)計學(xué)差異，呈非線性負相關(guān)，且血清鎂濃度在一定范圍內(nèi)與心血管事件呈負相關(guān)的線性關(guān)系[3]，但也有納入6篇前瞻性隊列研究的Meta分析證明鎂攝入量與心血管疾病死亡率無明顯相關(guān)性[4]。因此，本文擬在既往研究的基礎(chǔ)上，綜合相關(guān)隊列研究系統(tǒng)評價鎂與心血管疾病死亡率之間的關(guān)系，并進一步探討不同性別亞組間是否存在差異，驗證或更新相關(guān)的結(jié)論，為臨床上心血管疾病的病因、防治、預(yù)后等方面提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、CNKI、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，查找所有鎂與心血管疾病死亡率關(guān)系的隊列研究，以“鎂”、“心血管疾病死亡率”及“死亡率”為中文檢索詞，以“magnesium intake”、“serum magnesium”、“magnesium”、“cardiovascular disease mortality”、“CVD mortality”、“mortality”及“death”為英文檢索詞，篩選中、英文文獻，同時，手工檢索納入文獻的參考文獻。檢索日期從建庫至2016年4月29日。

1.2 文獻納入標(biāo)準(zhǔn) 納入所有鎂與心血管疾病死亡率關(guān)系的前瞻性隊列研究，語種限于中英文，未限人群。研究對象為未患心血管疾病的人群。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①采用前瞻性隊列研究設(shè)計；②暴露因素為鎂攝入量及血清鎂濃度；③觀察終點為所有類型的心血管疾病死亡事件；④報道了調(diào)整后的鎂攝入量或血清鎂濃度最高組與最低組（或?qū)φ战M）相對危險度（RR）或者危險比（HR）以及其95%置信區(qū)間（95%CI）。

1.3 文獻排除標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)：①心血管疾病死亡率與其他的危險因素的相關(guān)研究；②已患相關(guān)心血管疾病的死亡率與鎂的研究；③鎂與其他類型死亡率的相關(guān)研究；④重要資料報告不全且聯(lián)系作者未回復(fù)者。

1.4 文獻質(zhì)量評價 采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表[5]對所納入的研究進行質(zhì)量評價。NOS評分標(biāo)準(zhǔn)包括3個方面：①研究對象選擇0～4分；②研究對象的可比性0～2分；③臨床結(jié)局或暴露0～3分。 NOS評分的總分為9分（0～9分），其中評分≥7分視為高質(zhì)量研究。本研究中的暴露因素為鎂攝入量、血清鎂濃度，臨床結(jié)局為心血管疾病死亡的發(fā)生；在納入的隊列研究中，將隨訪10年以上視為隨訪充分，隨訪率≥85%視為隨訪充分。

1.5 資料提取 閱讀全文后進行資料分析，分析內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、設(shè)計類型（隊列研究）、研究對象、暴露因素、觀察終點等，涉及含有多亞組研究時，提取與本研究相關(guān)的數(shù)據(jù)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用Stata 12.0軟件進行Meta分析。通過χ2檢驗和I2檢驗對同類研究間的異質(zhì)性進行評價，若I2≤50%，P≥0.10，說明研究間存在異質(zhì)性的可能性小，使用固定效應(yīng)模型；若I2＞50%，P＜0.10，說明研究間具有異質(zhì)性，則對其異質(zhì)性來源進行分析。隊列研究采用RR作為分析統(tǒng)計量，HR轉(zhuǎn)換成RR[4,6-8]再合并效應(yīng)量，均計算95%CI；采用漏斗圖定性評價發(fā)表偏倚；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

初檢相關(guān)文獻294篇，其中英文241篇，中文53篇。經(jīng)過剔除重復(fù)文獻并閱讀文題和摘要后剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的265篇，然后通過閱讀全文和質(zhì)量評價，進一步排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及無法提取數(shù)據(jù)的研究15篇，最終納入14篇英文前瞻性隊列研究進行Meta分析，其中9篇是關(guān)于鎂攝入量與心血管疾病相關(guān)的隊列研究，5篇是關(guān)于血清鎂濃度與心血管疾病死亡率相關(guān)研究的隊列研究。文獻篩選流程見圖1。

2.1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價 納入研究包括14篇英文文獻，9篇關(guān)于鎂攝入量與心血管疾病死亡率之間的研究，5篇血清鎂與心血管疾病死亡率之間的研究。14篇隊列研究的NOS評分在6～9分之間，平均分約7.7分，表明隊列研究的質(zhì)量較好。各項隊列研究的隨訪時間在4～30年之間。各研究特征及評分見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 鎂攝入量最高組與最低組心血管疾病死亡率比較 9篇隊列研究比較了鎂攝入量最高組與最低組心血管疾病死亡率之間的差異，各研究間存在異質(zhì)性（I2＝74.7%，P＜0.10），選擇RR作為合并統(tǒng)計量，采用隨機效應(yīng)模型合并分析。Meta分析表明， 鎂攝入量最高組與最低組心血管疾病死亡率相對危險度合并效應(yīng)量（RR=0.92，95%CI：0.77～1.10），表明最高組與最低組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，即鎂攝入量與心血管疾病死亡率無明顯相關(guān)性，敏感性分析發(fā)現(xiàn)依次剔除9項研究，合并統(tǒng)計量仍具有統(tǒng)計學(xué)意義且森林圖結(jié)果方向均未發(fā)生改變（圖2）。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 14項關(guān)于鎂攝入量、血清鎂與心血管疾病死亡率相關(guān)隊列研究的基線特征

以性別為亞組對8項隊列研究[10,12,14,16-20]進行分析，男性亞組、女性亞組鎂攝入量最高組與最低組心血管疾病死亡率分別進行比較仍無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（男RR=1.07，95%CI：0.97～1.19；女RR=0.84，95%CI：0.61～1.15）（圖3）。

圖2 鎂攝入量最高組與最低組心血管疾病死亡率比較

對于男性組，各研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0.4%，P＞0.10），單獨對男性組采用固定效應(yīng)模式分析，攝入量最高組與最低組心血管疾病死亡率比較仍無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（RR＝1.07，95%CI：0.97～1.19）（圖4）。

2.2.2 血清鎂濃度最高組與最低組（或?qū)φ战M）心血管疾病死亡率比較 5項隊列研究比較了血清鎂濃度最高組與最低組（或?qū)φ战M）心血管疾病死亡率之間的差異，各研究間無明顯異質(zhì)性（I2=31.3%，P＞0.10）。采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量，分析結(jié)果表明，血清鎂濃度最高組與最低組（或?qū)φ战M）相比，心血管疾病死亡率明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.65，95%CI：0.53～0.78，P＜0.05）。敏感性分析發(fā)現(xiàn)當(dāng)依次剔除5項研究時，合并統(tǒng)計量RR仍有統(tǒng)計學(xué)意義，森林圖結(jié)果和方向均未發(fā)生改變（圖5）。

圖3 以性別為亞組分析鎂攝入量最高組與最低組心血管疾病死亡率比較

圖4 男性組鎂攝入量最高組與最低組心血管疾病死亡率比較

圖5 血清鎂濃度最高組（對照組）與最低組心血管疾病死亡率與最低組比較

圖6 鎂攝入量與心血管疾病死亡率相關(guān)研究的漏斗圖

圖7 血清鎂濃度與心血管疾病死亡率相關(guān)研究的漏斗圖

2.3 發(fā)表偏倚分析 采用Stata 12.0軟件分別繪制9項鎂攝入量與心血管疾病死亡率的相關(guān)研究（圖6）及5項血清鎂濃度與心血管疾病死亡率相關(guān)研究（圖7）的漏斗圖。兩個圖形均顯示左右不對稱且不呈倒漏斗形，提示均存在發(fā)表偏倚，而出現(xiàn)發(fā)表偏倚的最主要原因是陰性結(jié)果的文章發(fā)表困難，此外方法學(xué)質(zhì)量低下、暴露組與對照組基線資料的差異（如年齡、基礎(chǔ)狀況、鎂攝入量的多少、鎂攝入量的評價方法、血清鎂濃度的檢測方法等）都是影響發(fā)表偏倚的因素。

3 討論

鎂是人體內(nèi)第四位、細胞內(nèi)第二位重要的陽離子，約半數(shù)鎂存在于骨骼內(nèi)，其余幾乎都在細胞內(nèi)，細胞外液中僅有1%，機體細胞鎂的情況可以通過血清鎂間接反映。體內(nèi)鎂的異常受多種因素的影響，如鎂攝入量；嚴重腹瀉吸收不良綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸大部分切除術(shù)后等可影響鎂的吸收；同時尿鎂排泄也可以影響血鎂濃度。因此臨床上，可以從鎂的攝入量及血清鎂的濃度來了解鎂與心血管疾病死亡率之間的關(guān)系。鎂具有許多細胞生化活性，對細胞代謝有多方面的作用，包括參與能量代謝，參加有關(guān)的酶反應(yīng)，參與重要的生物代謝，如蛋白質(zhì)、核酸的生物合成，碳水化合物、脂肪代謝及氧化磷酸化過程，激活細胞膜Na+-K+-ATP酶，促進Na+-K+離子的跨膜運動，維持鉀在細胞內(nèi)的穩(wěn)定性及細胞膜功能，是一種天然的鈣離子拮抗劑，對心肌電生理有明顯的影響[23]。已有資料表明飲用軟水（即Ca2+、Mg2+等礦物質(zhì)含量低的飲用水）的人群缺血性心臟病發(fā)病率高，而且易發(fā)生猝死，人長期缺鎂常會引起心肌損害，心肌代謝紊亂容易發(fā)生心肌纖維壞死，加重心肌缺鎂，促使心肌梗死后猝死。缺血性心臟病與其他原因死亡病例剖檢表明，前者心肌及骨骼肌中鎂含量相對較低[24]。鎂在心力衰竭、心肌梗死、心律失常等治療方面可獲得明顯益處[25]。流行病學(xué)及實驗研究結(jié)果均顯示，高血壓、高血壓性心臟病及缺血性心臟病與飲用鎂含量較低的軟水有關(guān)，表明鎂攝入量與某些心血管事件的發(fā)生有關(guān)。然而鎂攝入量與心血管疾病死亡率之間有無明顯相關(guān)性仍是大家爭論的話題。Kaluza（2010年）的一項隊列研究證實膳食鎂攝入量與心血管疾病死亡率無明顯相關(guān)性[14]，并且2012年有納入6篇前瞻性隊列研究的Meta分析證明鎂攝入量與心血管疾病死亡率無明顯相關(guān)性[4]。但Chiuve（2013年）等前瞻性隊列研究表明：鎂攝入量與致命性冠心病負相關(guān)[19]。與此同時，不少研究著力于尋找血清鎂與心血管疾病死亡率之間的關(guān)系。Peacock（2010年）等研究顯示低血清鎂水平可能是心臟性猝死的一個預(yù)兆[13]，Reffelmann（2011年）隊列研究表明低血清鎂水平使心血管疾病死亡率增高[15]，然而，Khan（2010年）的研究結(jié)論是血清鎂和心血管事件發(fā)生的風(fēng)險無明顯相關(guān)性[26]。

本Meta分析結(jié)果顯示，在非心血管疾病人群中，最高組與最低組比較，鎂攝入量與心血管疾病死亡率無明顯相關(guān)性，這一結(jié)果與Xu等[3]2012年的一篇Meta分析結(jié)果相符，我們的9項關(guān)于鎂攝入量與心血管疾病死亡率相關(guān)性研究，在其基礎(chǔ)上添加近兩年新的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)隊列研究分析，擴大樣本量，提取數(shù)據(jù)后合并效應(yīng)量，得出相同結(jié)果，進一步證明，這一結(jié)果的可靠性。由于性別在心血管疾病發(fā)病風(fēng)險方面有很大差異，并且有8項隊列研究報道了不同性別亞組各自調(diào)整后的鎂攝入量最高組與最低組相對危險度（RRs）或者危險比（HRs）以及其95%置信區(qū)間，因此，我們對這8項關(guān)于鎂攝入量與心血管疾病死亡率相關(guān)性隊列研究以性別做亞組分析，結(jié)果仍顯示沒有統(tǒng)計學(xué)差異，即在不同性別亞組中鎂攝入量與心血管疾病死亡率之間均沒有明顯相關(guān)性。5項關(guān)于血清鎂濃度與心血管疾病死亡率相關(guān)性研究表明：血清鎂濃度與心血管疾病死亡率呈明顯負相關(guān)，即在一定的范圍內(nèi)，血清鎂濃度越高，心血管疾病死亡率越低。已有相關(guān)研究表明血清鎂濃度與心血管事件風(fēng)險呈線性負相關(guān)[2]，這一結(jié)論與本Meta分析結(jié)果相一致。但是由于本Meta分析納入研究的關(guān)于血清鎂和心血管疾病死亡率相關(guān)較少，樣本量有限，且各研究中血清鎂濃度暴露組與對照組之間有差別，這一結(jié)論的可靠性有待更多高質(zhì)量的隊列研究進一步來證實。同時由于這5項研究的研究對象里雖然有男性組和女性組，但并未單獨對男性組或者女性組各自調(diào)整后的血清鎂濃度最高組與最低組相對危險度RRs或者HRs及其95%置信區(qū)間進行報道，故而在合并效應(yīng)量時沒有辦法進行亞組分析，這也是該部分在本分析中的不足之處。

綜上所述，鎂影響心血管疾病死亡率更多的是通過血清鎂濃度，而不是鎂的攝入量。因此要更多地關(guān)注血清鎂濃度，而不僅是鎂的攝入量。在臨床工作中，血清鎂濃度測定簡便、易行、費用較低，住院患者基本都會檢測電解質(zhì)，其中就包含鎂離子，這為我們臨床醫(yī)師對心血管疾病死亡率風(fēng)險、防治、預(yù)后提供有力依據(jù)；對于健康人群，我們同樣也可通過健康體檢時檢測電解質(zhì)了解血清中鎂離子濃度，為提早預(yù)測心血管疾病發(fā)病風(fēng)險及其死亡率提供相關(guān)信息。

本Meta分析的局限性：雖然納入的隊列研究的質(zhì)量較好，但各研究間存在一定的異質(zhì)性，比如各研究間鎂攝入量、鎂離子濃度最高組與最低組（或?qū)φ战M）有差別，各研究鎂攝入量及血清鎂濃度檢測方法及標(biāo)準(zhǔn)不同，鎂攝入量通過問卷調(diào)查，存在一定的主觀性，這些都是導(dǎo)致異質(zhì)性的原因；存在發(fā)表偏倚，影響了結(jié)論的可靠程度；同時只檢索了公開發(fā)表的中英文文獻，可能存在文獻收錄不全問題。

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本文編輯：張超，姚雪莉超

Cohort studies on magnesium and cardiovascular disease mortality: a Meta-analysis

ZHANG Li-juan*, YU Zhi-min, ZHENG Ya-fen, WANG Zhi-quan.*Department of Cardiology, Zhongnan Hospital, Wuhan University, Wuhan 430071, China.

WANG Zhi-quan, E-mail: 2455098577@qq.com

Objective To review systematically the relationship among magnesium intake, serum magnesium and cardiovascular disease mortality (CDM). Methods The databases of PubMed, CNKI, VIP Database and WanFang Database were retrieved with computer for searching the cohort studies on the relationship among magnesium intake, serum magnesium and CDM from database establishment time to Apr. 29, 2016, and meanwhile the references of included studies were retrieved manually. The literature was screened, data was extracted and quality was reviewed independently by 2 reviewers according to inclusion and exclusion criteria, and Stata12.0 software was used for conducting a Meta-analysis. Results There were totally 14 articles included. The results of Meta-analysis showed as follows: ①The difference in CDM had no statistical significance between highest magnesium intake group and lowest magnesium intake group (RR=0.92, 95%CI：0.77～1.10), which indicated that there was no significant correlation between magnesium intake and CDM. ②The difference in CDM had no statistical significance between highest magnesium intake group and lowest magnesium intake group in male subgroup (RR=1.07, 95%CI：0.97～1.19) and highest magnesium intake group and lowest magnesium intake group in female subgroup (RR=0.84, 95%CI：0.61～1.15). ③The difference in CDM had statistical significance between highest serum magnesium group and lowest serum magnesium group (control group), and CDM decreased significantly in highest serum magnesium group (RR=0.74, 95%CI：0.64～0.88). Conclusion The magnesium intake is not correlated to CDM, which has no difference between male group and female group. The level of serum magnesium is negatively correlated to CDM, and in a certain range, the higher the serum magnesium level, the lower the cardiovascular disease mortality.

Magnesium; Cardiovascular diseases; Mortality; Cohort study; Meta-analysis

R541

A

1674-4055(2017)04-0392-05

1430071 武漢,武漢大學(xué)中南醫(yī)院心內(nèi)科;2442000 十堰,湖北省十堰市太和醫(yī)院

王智泉,E-mail:2455098577@qq.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.04.03