朱俊臣 陳侶林 李 卉 堯 娟 蘭 英

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參芎葡萄糖注射液協(xié)同防治重癥患者深靜脈血栓的臨床療效

朱俊臣 陳侶林 李 卉 堯 娟 蘭 英

目的：觀察參芎葡萄糖注射液防治重癥患者深靜脈血栓形成療效并探討其機(jī)制。方法：141例繼發(fā)性血栓傾向重癥患者按其治療方法分為對照組(n=68)和觀察組(n=73)。對照組采用標(biāo)準(zhǔn)化常規(guī)抗凝治療；觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用參芎葡萄糖注射液(100ml靜滴，1次/天)，兩組療程均為7天。比較兩組治療后深靜脈血栓發(fā)生率和治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)(高切和低切全血表觀黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、血小板聚集率)、凝血纖溶指標(biāo)[血漿凝血酶原時間(PT)、部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(Fib)、D-二聚體(D-D)、血小板計數(shù)(PLT)]以及炎性因子[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)]水平變化。觀察治療期間兩組患者出血事件發(fā)生率。結(jié)果：治療后觀察組深靜脈血栓發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.01)，降低效應(yīng)主要體現(xiàn)在腦卒中、顱腦外傷、慢性心力衰竭及腫瘤晚期等疾病(P<0.01)。所有患者治療后血液流變學(xué)指標(biāo)(紅細(xì)胞壓積除外)及凝血纖溶指標(biāo)均較治療前改善(P<0.01)；觀察組治療后較對照組治療后改善更明顯(P<0.01)。治療后兩組血清炎性因子水平亦較治療前明顯下降(P<0.01)；觀察組治療后較對照組治療后下降更顯著(P<0.01)。觀察組出血等不良反應(yīng)發(fā)生率稍高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：參芎葡萄糖注射液能較好地協(xié)同防治深靜脈血栓形成，且不增加出血事件，這可能與其改善血液流變學(xué)及凝血指標(biāo)，減輕炎癥有關(guān)。

參芎葡萄糖注射液；重癥患者；血液流變學(xué)；炎癥

正常生理狀態(tài)下，機(jī)體抗血栓、凝血、止血等處于平衡狀態(tài)[1]。但是嚴(yán)重創(chuàng)傷、手術(shù)麻醉、器官功能受損及長期臥床患者，凝血和抗血栓嚴(yán)重失衡，血液黏滯度升高，血流速度減緩，可能出現(xiàn)血栓形成[2]，尤其處于原發(fā)病危重階段的重癥患者，機(jī)體功能出現(xiàn)系統(tǒng)性紊亂更容易發(fā)生血栓，包括深靜脈血栓?；钛鲋委熓欠乐窝ㄐ纬傻挠行Х椒ā④浩咸烟亲⑸湟菏腔钛鲋兴幹?，主要成分為丹參素和鹽酸川芎嗪，具有抗血小板凝集、降低血液黏度、加速紅細(xì)胞流速、有效保護(hù)血管內(nèi)皮、改善微循環(huán)等作用，可用于防治血栓形成[3]。已有研究[4]證實，參芎葡萄糖注射液對預(yù)防骨折患者術(shù)后深靜脈血栓有顯著效果。但其對繼發(fā)性重癥患者深靜脈血栓的防治效果報道較少。故此，本研究觀察了參芎葡萄糖注射液對重癥患者深靜脈血栓發(fā)生率及血栓相關(guān)因素的影響，為其臨床應(yīng)用和機(jī)制分析提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2015-07-2016-08在本院重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)住院，存在高危血栓形成患者141例，其基礎(chǔ)疾病包括腦卒中(45例)、顱腦外傷(20例)、慢性阻塞性肺病(15例)、重癥肺炎伴呼衰(9例)、慢性心力衰竭(36例)、腫瘤晚期(16例)。所有原發(fā)病診斷均符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)住院單雙號分為對照組(n=68)和觀察組(n=73)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，體重≥45kg；預(yù)期住ICU≥3天，血栓評估量表Caprini評分[5]≥3分。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功能不全；明顯出血傾向、出凝血障礙、內(nèi)分泌疾病及免疫機(jī)制異常者；既往有血栓栓塞性疾病者；長期應(yīng)用抗凝治療者；入住ICU 少于3天者；妊娠期或哺乳期婦女。觀察組患者均自愿簽署知情同意書。兩組患者在年齡、性別、疾病構(gòu)成比、肝腎功能及Caprini評分等基本資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

1.2 主要藥物和檢測試劑

參芎葡萄糖注射液，貴州景峰注射劑有限公司生產(chǎn)，100ml/瓶，國藥準(zhǔn)字H52020703；內(nèi)含丹參(相當(dāng)于丹參素20mg)，鹽酸川芎嗪100mg，葡萄糖5.0g，甘油1.0ml。低分子肝素鈣注射液(速碧林)，葛蘭素史克(天津)有限公司出品；0.4ml/支，4100AxaIU，國藥準(zhǔn)字J20090005。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)和白細(xì)胞介素-6(IL-6) ELISA試劑盒均購于美國R&D公司，貨號分別為DTA00C、DCB50和D6050。凝血/纖溶指標(biāo)凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(Fib)及D-二聚體(D-D)檢測試劑購于北京豪邁生物工程有限公司，國藥管械(進(jìn))字2002第3400140號。

1.3 治療方法

141例患者的基礎(chǔ)疾病不同按相關(guān)指南治療原發(fā)病。同時對照組聯(lián)合西藥低分子肝素鈣常規(guī)抗凝治療以及維持水、電解質(zhì)平衡；觀察組在上述基礎(chǔ)上加用中藥參芎葡萄糖注射液靜脈滴注，1次/天，100ml/次。兩組均連續(xù)治療7天(一療程)。治療期間，兩組患者均不用其它活血化瘀藥物。對此階段出現(xiàn)的血栓形成病例給予積極抗血栓治療；對此階段出現(xiàn)的出血病例減量或停用抗凝西藥或參芎葡萄糖注射液。對藥物過敏患者或明顯肝腎功能減退病例亦減量或停用以上藥物。

1.4 深靜脈血栓形成的臨床觀測方法和判定標(biāo)準(zhǔn)

兩組患者于一療程后觀察相關(guān)陽性臨床癥狀和體征，主要為下肢深靜脈血栓形成，包括股總靜脈、髂外靜脈、股淺靜脈、股深靜脈、腘靜脈、小隱靜脈及小腿分支。血栓形成后臨床表現(xiàn)包括：肢體腫脹、疼痛、活動受限及神經(jīng)功能障礙，之后行彩超及CT或MRI確診。使用高分辨率彩色多普勒超聲儀[Logiq 7型，通用電氣(中國)有限公司醫(yī)療集團(tuán)]行四肢靜脈血管超聲檢查(加壓超聲縱切和橫切血管時不可壓迫血管，若血流及聲音消失，可診斷為靜脈內(nèi)血栓形成[6]。CT(日本東芝Toshiba 64排)或MRI(德國西門子，Megnetom avauto 1.5T)常規(guī)檢測發(fā)現(xiàn)下肢靜脈管腔充盈缺損，可診斷為血栓形成[7]。

1.5 實驗室檢測主要指標(biāo)和方法

書中原題中的第(1)問，條件是：D是AB的中點，考生可以通過DE是△ABC的中位線得到在學(xué)習(xí)相似三角形的性質(zhì)時，與三角形中位線有關(guān)的相似三角形的面積關(guān)系這類習(xí)題出現(xiàn)頻繁，乃至很多考生看到中位線就有四分之一的關(guān)系，卻不知這個關(guān)系是如何推導(dǎo)而來.所以在問題1(1)中當(dāng)把條件改為AD=3時，就有學(xué)生不知道如何思考，第一問錯誤的同學(xué)若非是計算錯誤，否則這道題目就是不會做.

于患者入ICU當(dāng)日藥物治療前及療程結(jié)束后次日，分別抽取肘靜脈血15ml。5ml肝素抗凝，在采血后2h內(nèi)應(yīng)用全自動血流變檢測儀(FASCO-93型，重慶維多科技有限公司)檢測血流變指標(biāo)：全血高切表觀黏度、全血低切表觀黏度和血漿黏度。2ml EDTA-K2抗凝，送檢驗科采用全自動血液細(xì)胞分析儀(XFA6100，南京普朗醫(yī)用設(shè)備有限公司)檢測紅細(xì)胞壓積及血小板計數(shù)(PLT)。5ml枸櫞酸鈉抗凝，其中2ml分離血漿后采用凝血分析儀(Sysmex CA-7000型，日本)測定PT、APTT、Fib及D-D水平；另3ml采用血栓彈力圖儀(TEG-5000，美國Haemoscope公司)測定血小板聚集率。其余3ml不抗凝，經(jīng)3 000r/min離心10 min，分離血清，采用ELISA測定TNF-α、IL-1、IL-6水平，按說明書操作。

1.6 藥物不良反應(yīng)觀察

主要觀察治療過程中患者出血事件，包括肉眼觀察口腔出血及皮下瘀斑，大小便常規(guī)檢測消化道及泌尿系出血，眼底鏡觀察眼底出血，CT檢測顱內(nèi)出血等。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者深靜脈血栓發(fā)生率比較

治療后觀察組患者深靜脈血栓合計發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.01)。不同疾病的深靜脈血栓發(fā)生率不同，與對照組比較，觀察組降低效應(yīng)主要表現(xiàn)在腦卒中、顱腦外傷、慢性心力衰竭及腫瘤晚期患者(P<0.01)。而慢性阻塞性肺病及重癥肺炎伴呼衰患者深靜脈血栓發(fā)生率的組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療后深靜脈血栓事件發(fā)生率比較(n,%)

注：與對照組比較，1)P<0.01

2.2 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)變化

治療前兩組全血高/低切表觀黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、血小板聚集率等的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.01)。治療后兩組患者上述指標(biāo)(紅細(xì)胞壓積除外)均較同組治療前顯著降低(P<0.01)；觀察組治療后較對照組治療后(紅細(xì)胞壓積除外)降低更明顯(P<0.01)。見表3。

表3 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較( ±s)

注：與同組治療前比較，1)P<0.01；與對照組治療后比較，2)P<0.01

2.3 兩組凝血和纖溶指標(biāo)變化

治療前兩組患者凝血和纖溶指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者PT、APTT延長，F(xiàn)ib水平及D-D水平下降(P<0.01)，PLT無明顯變化(P>0.05)。觀察組治療后較對照組治療后(PLT除外)變化更明顯(P<0.01)。見表4。

表4 兩組治療前后凝血和纖溶指標(biāo)比較±s)

注：與同組治療前比較，1)P<0.01；與對照組治療后比較，2)P<0.01

2.4 兩組血清炎性因子水平變化

治療前兩組患者各種血清炎性因子水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者各炎性因子水平較同組治療前明顯降低(P<0.01)。觀察組治療后較對照組治療后降低更明顯(P<0.01)。見表5。

表5 兩組治療前后血清炎癥因子的比較±s)

注：與同組治療前比較，1)P<0.01；與對照組治療后比較，2)P<0.01

2.5 兩組出血事件比較

對照組共有8例發(fā)生口腔出血及皮下瘀斑；觀察組共有13例發(fā)生口腔、消化道出血及皮下瘀斑；兩組均無大出血事件發(fā)生。觀察組出血率稍高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(17.81% vs 11.76%, χ2= 1.014，P>0.05)。

3 討 論

重癥患者因為創(chuàng)傷、器官功能障礙、長期臥床等，深靜脈血栓風(fēng)險明顯增高，臨床常給予抗凝或抗血小板西藥防治。研究表明，阿司匹林對深靜脈血栓沒有預(yù)防作用，而且其抑制血小板可能導(dǎo)致圍手術(shù)期出血量增加[8]；低分子右旋糖酐易致患者容量負(fù)荷過大、心力衰竭、過敏反應(yīng)、出血等并發(fā)癥[9]；低分子肝素目前應(yīng)用比較廣泛，但仍有部分人群如高齡患者、過敏患者存在出血風(fēng)險[10]。因此，中成藥制劑成為臨床醫(yī)生的另一選擇。

參芎葡萄糖注射液是丹參和川芎嗪的復(fù)方制劑，具有活血化瘀，通脈養(yǎng)心等功效[11]。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，參芎葡萄糖能提高纖維蛋白溶解活性，降低血液黏度，改善微循環(huán)，改善患者血液流變性[12]。并有研究證實其可以預(yù)防術(shù)后患者深靜脈血栓[4]。本文結(jié)果顯示，觀察組治療7天后，繼發(fā)性重癥患者下肢深靜脈血栓發(fā)生率明顯下降，比對照組減少33.76%。與上述結(jié)論有較好一致性。進(jìn)一步觀察參芎葡萄糖注射液對血栓形成相關(guān)因素如血液流變性、凝血/纖溶功能和血小板聚集性等發(fā)現(xiàn)，參芎葡萄糖注射液確有降低全血高、低切表觀黏度及血漿黏度、延長PT、APTT時間，下調(diào)Fib和D-D水平，抑制血小板聚集等作用，其效果明顯優(yōu)于對照組。這說明丹參素及川芎嗪能通過活血機(jī)理阻遏紅細(xì)胞橋鏈，溶解血漿蛋白，破壞凝血酶功能，抑制血栓素合成，降低血小板聚集酶活性，從而起到抗血栓作用[13，14]。不僅如此，參芎葡萄糖注射液還具有抗炎效應(yīng)。本文重癥患者伴發(fā)的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)經(jīng)采用參芎葡萄糖注射液治療7天后，經(jīng)典的炎性因子TNF-α、IL-1、IL-6水平均明顯下調(diào)，且比對照組下調(diào)幅度更大，說明炎癥反應(yīng)可促進(jìn)血液高凝或血栓形成，血栓形成過程又可引起炎癥反應(yīng)[15]，兩者相互影響，形成惡性循環(huán)?？上驳氖菂④浩咸烟亲⑸湟耗艽驍噙@一惡性循環(huán)鏈，發(fā)揮抗炎、抗血栓功效。由此可見，參芎葡萄糖注射液的血栓防治作用不僅來源于對凝血及血液流變學(xué)機(jī)制的影響，也與抗炎作用密切相關(guān)。還需提及的是本文觀察組患者治療期間的輕微出血發(fā)生率與對照組并無明顯差異，提示參芎葡萄糖注射液安全、可靠。

綜上所述，重癥患者容易發(fā)生血栓事件，包括深靜脈血栓。參芎葡萄糖注射液協(xié)同治療對重癥性深靜脈血栓有較好的防治作用，且不增加出血事件。該療效可能與其能明顯改善患者血液流變性及凝血/纖溶，減輕炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，值得臨床應(yīng)用。

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本文第一作者簡介：

朱俊臣(1980-)，男，漢族，學(xué)士，主治醫(yī)師，研究方向：重癥監(jiān)測單元中機(jī)械通氣及抗凝管理

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The Effect of Shen-Xiong Glucose Injection on Deep Venous Thrombosis in Critical Patients

ZHU Jun-chen，CHEN Lv-lin，LI Hui，YAO Juan，LAN Ying

Department of Intensive Care Unit，Affiliated Hospital of Chengdu University，Chengdu 610081，China

Objective: To investigate the preventive effect of shen-xiong glucose injection on deep venous thrombosis(DVT) in critical patients and its mechanism. Method: 141 critical patients were enrolled in this study. They were divided into the control group (n=68) and the observation group(n=73) according to whether they used shen-xiong glucose injection. The control group received the standardized treatment and anticoagulation therapy. The observation group received same treatment, combined with the shen-xiong glucose injection (100ml iv drip, 1 times/d). Both groups were treated for 7 days. The incidence of DVT and the indexes of hemorheology(high and low shear viscosity rate, plasma viscosity shear rate, plasma viscosity shear rate, hematocrit, platelet aggregation rate) before and after treatment were recorded. The changes of coagulation and fibrinolysis indexes[plasma prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time(APTT), fibrinogen(Fib), two D-dimer(D-D) and platelet count (PLT)] and inflammatory factors[tumor necrosis factor-α(TNF-α), interleukin-1(IL-1), interleukin-6 (IL-6)] were measured. Bleeding event was followed up. Results: After treatment, the incidence of DVT in observation group was significantly lower than that in control group (P<0.05). The effect of reduction was mainly manifested in stroke, traumatic brain injury, chronic heart failure and advanced tumor (P<0.01). Compared with before treatment, The hemodynamic parameters, coagulation and fibrinolysis indicators not hematokrit in both group were significantly improved after treatment(P<0.05), especially in the observation group (P<0.05). After treatment,the levels of serum inflammatory factors in the two groups were significantly lower than those before treatment (P<0.01), especially in the observation group (P<0.01). During follow-up, the bleeding rate in the observation group was slightly higher than that in the control group, but not showed the difference (P>0.05). Conclusion: Shen-xiong glucose injection has a good preventive effect on DVT in critical patients. It dose not increase the bleeding events, which may be related to the improvement of blood rheology, coagulation indicators and the reduction of inflammation.

Shen-xiong glucose injection; Critical patients; Blood rheology; Inflammation

成都大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，成都610081

本文2017-02-17收到，2017-03-16修回

R364.1+5 R973+.2

A

1005-1740(2017)02-0021-06