劉曉雨，賈國偉，孫榮國，馬博聰，趙 明，張紅斌，張 巍

(滄州市中心醫(yī)院 內(nèi)三科，河北 滄州 061000)

替格瑞洛與氯吡格雷對急性冠狀動脈綜合征患者PCI圍術(shù)期高敏C反應蛋白的影響

劉曉雨，賈國偉，孫榮國，馬博聰，趙 明，張紅斌，張 巍

(滄州市中心醫(yī)院 內(nèi)三科，河北 滄州 061000)

目的 比較替格瑞洛與氯吡格雷對急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary interention，PCI)圍術(shù)期高敏C反應蛋白(hs-CRP)的影響及短期有效性與安全性。方法 選擇因ACS入院的患者379例，采用數(shù)字隨機法分為替格瑞洛組(n=189)和氯吡格雷組(n=190)。兩組入院后均給予常規(guī)治療，替格瑞洛組給予負荷劑量180 mg，之后給予標準劑量(90 mg，2次/d)口服治療。氯吡格雷組給予負荷劑量600 mg，之后給予標準劑量(75 mg， 1次/d)口服治療。觀察PCI圍術(shù)期hs-CRP和肌鈣蛋白I(cTnI)變化及出院3個月后主要不良心腦血管事件(MACCE)及出血事件的發(fā)生率。結(jié)果 兩組一般情況、危險因素、臨床資料、臨床用藥及PCI數(shù)據(jù)等差異均無統(tǒng)計學意義。術(shù)后hs-CRP較術(shù)前升高的患者替格瑞洛組63例(33.3%)，氯吡格雷組121例(63.6%)，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.01)。PCI圍術(shù)期心肌梗死發(fā)生概率替格瑞洛組29例(15.3%)，氯吡格雷組31例(16.3%)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.796)。對所有患者隨訪3個月，替格瑞洛組MACCE事件發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組(P=0.033)。而替格瑞洛組與氯吡格雷組出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論 相比于氯吡格雷，替格瑞洛可進一步降低ACS的PCI治療患者圍術(shù)期hs-CRP升高率，提示替格瑞洛對圍術(shù)期炎癥反應具有更強的抑制作用。

急性冠狀動脈綜合征； 血腔成形術(shù)，經(jīng)腔，經(jīng)皮冠狀動脈；C反應蛋白質(zhì)

動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破裂、糜爛或出血，繼而引起血小板黏附、活動、聚集，形成動脈血栓是導致急性冠狀動脈綜合征(ACS)的主要原因[1]，經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)治療已成為治療ACS的主要手段之一[2]，但冠狀動脈支架植入及冠狀動脈缺血再灌注可加重血管炎癥反應，炎癥在PCI術(shù)后并發(fā)癥及冠狀動脈支架再狹窄的發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用[3]。而血小板是炎癥介質(zhì)的重要來源之一，一些研究表明氯吡格雷有一定程度的抗炎作用[4]，替格瑞洛作為一種新型、可逆的P2Y12受體拮抗劑對炎癥是否具有抑制作用，相對于氯吡格雷抗炎作用是否更為顯著尚不明確，本研究探討替格瑞洛與氯吡格雷對ACS患者PCI治療圍術(shù)期高敏C反應蛋白(hs-CRP)的影響及短期有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 本研究為前瞻性對照研究，選擇2014年1月至2015年6月我院連續(xù)收治的ACS行PCI患者379例(包括急性ST段抬高型心肌梗死124例、急性非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛255例)，男226例，女153例，平均年齡(65.0±6.9)歲。采用數(shù)字隨機法分為替格瑞洛組(n=189)，男124例，女65例，平均年齡(64.7±8.6)歲和氯吡格雷組(n=190)，男131例，女59例，平均年齡(65.2±7.6)歲。排除標準：①使用替格瑞洛或氯吡格雷的禁忌證；②活動性病理性出血；③既往有出血性腦卒中或中重度肝病的患者；④24小時內(nèi)行溶栓治療；⑤需長期應用抗凝藥物者；⑥需要透析的患者。

1.2 治療方法 兩組入院后均給予常規(guī)治療(阿司匹林術(shù)前300 mg負荷劑量，術(shù)后100 mg至術(shù)后1年，低分子肝素5 000 U， 2次/d，皮下注射)，替格瑞洛組給予負荷劑量180 mg，之后給予標準劑量(90 mg，2次/d)口服治療。氯吡格雷組給予負荷劑量600 mg，之后給予標準劑量(75 mg， 1次/d)口服治療。對患者臨床資料進行統(tǒng)計學分析，檢測兩組術(shù)前和術(shù)后hs-CRP及心肌肌鈣蛋白I(cTnI)的變化情況。

1.3 隨訪 主要不良心血管事件(MACCE)隨訪： 對入選患者進行3個月隨訪(通過住院、門診及電話等方式)。記錄MACCE：包括不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、腦血管意外及死亡。出血事件：①主要事件/危及生命的出血，包括：顱內(nèi)出血或臨床可見出血(包括影像學診斷)，伴血紅蛋白濃度下降≥5 g/dL；②小出血：臨床可見出血(包括影響學診斷)，伴血紅蛋白濃度下降3～5 g/dL；③輕微出血：臨床可見出血(包括影響學診斷)，血紅蛋白濃度下降<3 g/dL。相關(guān)定義：中國急性ST段抬高型心梗診斷和治療指南中圍術(shù)期心肌梗死定義為基線肌鈣蛋白正常者在PCI術(shù)后，cTnI增高>正常上限5倍；或基線值增高者在PCI術(shù)后cTnI≥20%，同時發(fā)生：①心肌缺血癥狀；②心電圖缺血改變或新發(fā)完全性左束支傳導阻滯(LBBB)；③造影示主支或分支阻塞或持續(xù)性慢血流或無復流；④新的存活心肌喪失或階段室壁運動異常的影響學表現(xiàn)[5]。

2 結(jié) 果

2.1 相關(guān)臨床資料 兩組性別、年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、多支病變、支架數(shù)量、用藥情況進行比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床資料的比較

注：ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體阻制劑

2.2 hs-CRP及cTnI比較 替格瑞洛組術(shù)前hs-CRP為(3.18±3.96) mg/L，術(shù)后為(3.20±4.23) mg/L。氯吡格雷組術(shù)前hs-CRP為(3.54±5.12) mg/L，術(shù)后為(3.69±3.27) mg/L，替格瑞洛組術(shù)后hs-CRP較手術(shù)前升高的患者為63例(33.3%)，氯吡格雷組121例(63.6%)，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。替格瑞洛組PCI圍術(shù)期心肌梗死為29例(15.3%)，氯吡格雷組31例(16.3%)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.796)。

2.3 MACCE事件 隨訪替格瑞洛與氯吡格雷患者術(shù)后3個月MACCE事件，兩組共發(fā)生MACCE事件11例，替格瑞洛組2例(不穩(wěn)定性心絞痛1例，TIA 1例)，氯吡格雷組9例(不穩(wěn)定性心絞痛2例，心肌梗死1例，心力衰竭2例，腦血管意外3例，TIA 1例)，替格瑞洛組MACCE事件顯著低于氯吡格雷組(P=0.033)，見表2。

表2 兩組MACCE事件比較[例(%)]

2.4 出血事件 兩組均無主要出血。小出血主要為上消化道出血，氯吡格雷2例，替格瑞洛1例，兩組間差異無統(tǒng)計學意義，經(jīng)過對癥處理后均有好轉(zhuǎn)。

3 討 論

研究顯示PCI術(shù)后MACCE的發(fā)生與炎癥因子水平升高相關(guān)[6]，血小板是炎癥介質(zhì)的重要來源之一，其活化后釋放出多種炎癥介質(zhì)，炎癥因子在不穩(wěn)定斑塊破裂和冠狀動脈支架再狹窄形成方面有重要意義[7]。C反應蛋白(CRP)作為一種經(jīng)典的炎癥標志物，其和血管內(nèi)皮細胞及其他細胞相互作用對炎癥反應起到促進作用，導致斑塊破裂，致使白細胞黏附、血小板活化、血栓形成，因此CRP已被看做為ACS獨立預測因子，hs-CPR更以其較高的敏感度和特異度對于判斷炎癥反應、對于預測斑塊穩(wěn)定性及心血管事件具有很重要的作用[8]。已有多項研究表明氯吡格雷在抗血小板作用的同時具有抗炎作用，替格瑞洛作為一種新型、可逆的血小板P2Y12受體抑制劑，近年來不斷受到關(guān)注，我們旨在討論替格瑞洛與氯吡格雷對ACS患者PCI治療圍術(shù)期hs-CRP的影響及短期有效性與安全性分析。

P2Y12是位于多種細胞膜表面的跨膜蛋白，P2Y12受體主要分布在血小板膜，還可表達于炎癥細胞，對于炎癥細胞的刺激及遷移有重要作用，P2Y12受體抑制劑除抑制血小板激活、黏附、聚集外還具有抗炎特性[9-11]。替格瑞洛作為一種新型、可逆的P2Y12受體血小板抑制劑其抗炎機制可能與抑制一系列炎癥信號轉(zhuǎn)到途徑有關(guān)：①抑制血小板釋放炎癥介質(zhì)(5-羥色胺、組胺等)，減輕內(nèi)皮損傷；②抑制CD40L的表達，CD40L與炎癥細胞、內(nèi)皮細胞及血管平滑肌細胞表面的CD40結(jié)合，通過激活蛋白酪氨酸激酶等第二信號系統(tǒng)而最終激活核因子(NF)-κB信號通路，促進動脈粥樣硬化發(fā)展及斑塊破裂；③抑制血小板釋放血小板衍生生長因子(PDGF)，減輕平滑肌細胞增殖及向內(nèi)膜下的遷移[12]。本研究顯示替格瑞洛較氯吡格雷進一步降低PCI患者圍術(shù)期hs-CRP，其可能的原因為：替格瑞洛作為一種新型血小板抑制劑在腸道吸收迅速，生物利用度高，血漿濃度達峰時間在1.5～3小時，半衰期為12小時，服藥48小時后血小板聚集率降到最低點，且替格瑞洛為非前體物質(zhì)，直接作用于P2Y12受體，無須肝代謝激活，其自身以及代謝的一些產(chǎn)物均具有活性，絕大多數(shù)是依靠CYP3A4代謝，只有少部分經(jīng)CYP3A5代謝，其有效性不受肝CYP2C19基因多態(tài)性的影響，能夠快速強效抑制血小板聚集，進一步抑制炎癥因子釋放和炎性瀑布反應。另外，替格瑞洛還可以通過提高血液中二磷酸腺苷(ADP)濃度，產(chǎn)生舒張血管和保護內(nèi)皮作用抑制hs-CRP升高。

本研究顯示，替格瑞洛雖可進一步降低圍術(shù)期hs-CRP，但替格瑞洛組與氯吡格雷組圍術(shù)期心肌梗死發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。PCI圍術(shù)期心肌梗死發(fā)生率為15%～20%[13]，主要與術(shù)中球囊阻塞血管、冠狀動脈無復流、支架內(nèi)閉塞和心肌供血障礙有關(guān)?；仡櫛狙芯繃g(shù)期心肌梗死患者手術(shù)資料發(fā)現(xiàn)，這些患者主要存在手術(shù)時間較長，主支血管無復流、術(shù)后邊支血管存在血流不佳的情況。因此，本研究中患者術(shù)后cTnI升高與介入操作有關(guān)。

同時，我們對術(shù)后3個月患者的MACCE事件進行了隨訪，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組MACCE的發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組(P<0.05)，替格瑞洛組及氯吡格雷組均無MACCE發(fā)生，次要出血的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，結(jié)果說明雖然替格瑞洛在抗炎方面優(yōu)于氯吡格雷，但并不會增加出血的風險。PLATO研究證實：與氯吡格雷相比，替格瑞洛具有起效更快、作用更強、血小板功能恢復快、出血風險更低的優(yōu)勢，因此可顯著降低心肌梗死、血栓形成，心血管原因的死亡[14-15]。國內(nèi)也有研究表明替格瑞洛在抗血小板聚集方面優(yōu)于氯吡格雷，但不會增加出血的風險[16]。

綜上所述，替格瑞洛較氯吡格雷具有更強的抗炎作用，并且MACCE及出血并發(fā)癥并無明顯增加。雖然替格瑞洛價格較貴，但在降低病死率和復合終點事件方面仍具有成本效益優(yōu)勢[17]。因此，替格瑞洛自2011年以來已被多部歐美指南推薦為ACS患者的一線或首選抗血小板藥物[18-20]。替格瑞洛于2012年11月在中國獲批，已得到中國急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南、非ST段抬高ACS指南及PCI指南的推薦[21-23]。隨著替格瑞洛臨床應用越來越廣泛，其抗炎作用可能成為冠心病潛在的治療靶點，并將成為介入治療術(shù)后患者治療的新希望。

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Ticagrelor and clopidogrel on PCI peri-operative hs-CRP in patients with acute coronary syndrome

Liu Xiaoyu，Jia Guowei，Sun Rongguo，Ma Bocong，Zhao Ming，Zhang Hongbin，Zhang Wei

Department of Cardiovascular Medicine，Cangzhou Central Hospital，Cangzhou 061001，China

Zhang Wei，Email: xinnei3ke@163.com

Objective To investigate the effect of ticagrelor and clopidogrel on peri-operative high sense C reactive protein(hs-CRP) and short-term efficacy and safety in patients with acute coronary syndrome(ACS) undergoing percutaneous coronary intervention(PCI). Methods Totally 379 patients with ACS undergoing PCI were randomized into ticagrilor group(n=189) and clopidogrel group(n=190). Ticagrilor group(180 mg loading dose，90 mg maintanining dose，twice daily)and clopidogrel group(600 mg loading dose，75 mg maintanining dose，once daily). Hs-CRP and cTnI were detected in 24 hours before and after PCI procedure. All patients were followed up for three months，and adverse events were observed. Results There were no significant difference in the baseline data between two groups. The ratio of hs-CRP elevation after PCI in ticagrelor group was lower compared with that in clopidogrel group(33.3% vs 63.6%，P<0.01).There was no significant difference in peri-operative myocardial infarction between two groups(15.3% vs 16.3%，P=0.796). In the postoperative one month follow-up， the patients in ticagrelor group showed significantly lower MACCE rate compared with that in clopidogrel group(P=0.033).There was no significant difference in bleeding events between two groups(P>0.05).Conclusion In patients with ACS undergoing PCI， ticagrelor significantly reduces the elevation of hs-CRP during PCI procedure as compared with clopidogrel，which suggests ticagrelor significantly inhibits the inflammation in PCI procedure.

acute coronary syndrome；angioplasty，transluminal，percutaneous coronary；percutaneous coronary artery intervention；C-reactive protein

張巍，Email: xinnei3ke@163.com

R541.4

A

1004-583X(2017)05-0421-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.05.011

2017-02-06 編輯:武峪峰