王 潤(rùn) 崔立剛* 江 凌

超聲造影在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用進(jìn)展

王 潤(rùn)①崔立剛①*江 凌①

超聲造影是一項(xiàng)評(píng)估軟組織血流的超聲技術(shù)，目前在大部分超聲儀器中均配備該功能。超聲造影不僅能夠定性及半定量的評(píng)估血流，還可作定量分析。目前超聲造影在臨床主要用于在心血管顯像及腫瘤的血流灌注評(píng)估。為此，研究概述超聲造影在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究與應(yīng)用；常用超聲造影劑及其使用劑量及方法；目前使用超聲造影的評(píng)估滑膜炎的方法及相關(guān)參數(shù)；超聲造影劑在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展。通過參數(shù)、指標(biāo)及方法比較，提出超聲造影在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床應(yīng)用中存在局限性，應(yīng)用價(jià)值有待探索。

超聲造影；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；滑膜炎

王潤(rùn),女,(1991- ),博士，醫(yī)師。北京大學(xué)第三醫(yī)院超聲診斷科，從事超聲診斷工作。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種累及全身小關(guān)節(jié)滑膜及其周圍軟組織的自身免疫性病。主要的病理改變?yōu)榛ぴ龊窦把荇栊纬?，可累及肌腱、軟骨及周圍組織。RA在普通人群發(fā)病率約0.5～0.1%，較常見于女性，其起病隱匿，進(jìn)展迅速，易反復(fù)發(fā)作，最終可導(dǎo)致骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)畸變，使患者喪失正常工作和生活的能力[1]。因此，早期診斷和治療RA，控制病情發(fā)展，延緩關(guān)節(jié)和骨的侵蝕成為目前治療RA的主要目標(biāo)。2009年美國(guó)風(fēng)濕協(xié)會(huì)提出了肌骨超聲可作為診斷滑膜炎的方法，由于其分辨率高、操作簡(jiǎn)單及相對(duì)于放射檢查無創(chuàng)、廉價(jià)等優(yōu)點(diǎn)逐漸受到臨床醫(yī)師的關(guān)注使用。

隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，目前臨床廣泛使用的高分辨超聲、多普勒超聲等技術(shù)相比X射線更適用于滑膜炎和骨侵蝕的早期診斷，其敏感性與特異性與MRI相當(dāng)，而且可以對(duì)多關(guān)節(jié)的滑膜進(jìn)行定性及半定量評(píng)估，與臨床評(píng)估具有較高的一致性[3-6]。但該方法主觀性較強(qiáng)，評(píng)估血流時(shí)受限于超聲儀器的條件及設(shè)置，具有較強(qiáng)的操作者依賴性。因此，超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)作為一種量化血流信號(hào)的影像學(xué)檢查，在臨床上雖然對(duì)心血管顯像及腫瘤血流狀態(tài)評(píng)估等方面具有應(yīng)用價(jià)值，但該技術(shù)對(duì)于RA的臨床應(yīng)用價(jià)值尚在探索中。

1 造影劑量和成像技術(shù)操作

氣體微泡因?yàn)榫哂胁煌谲浗M織的聲學(xué)特性，作為超聲造影劑已有20年的歷史。利聲顯作為第一代廣泛應(yīng)用于關(guān)節(jié)滑膜的超聲造影劑，由于蛋白鞘過厚、穩(wěn)定性較低等原因現(xiàn)已被二代造影劑代替。目前，最常使用的造影劑是SonoVue(Bracco，意大利)，是一種外包被脂質(zhì)膜的六氟化硫氣體微泡，平均直徑約為2.5 μm，最大直徑約為8 μm，與紅細(xì)胞的大小類似因此通過微小的血管，而且與CT、MRI的造影劑不同，其不會(huì)通過血管壁進(jìn)入組織間隙，微泡破裂后氣體由肺呼出，外殼通過肝臟分解代謝。其他第二代造影劑包括Definity(Lantheus，美國(guó))和Sonazoid(GE Healthcare，挪威)等在肌骨超聲領(lǐng)域應(yīng)用較少[7-8]。目前，主要在臨床使用的造影技術(shù)是諧波成像技術(shù)或脈沖和(或)相位反轉(zhuǎn)技術(shù)，與多普勒技術(shù)相比偽像更少，分辨率更高，已經(jīng)成為了應(yīng)用研究的首要選擇。造影時(shí)要求使用高頻線陣探頭，并為了維持穩(wěn)泡的穩(wěn)定性，一般要求機(jī)械指數(shù)(mechanical index，MI)處于較低水平(＜0.15)，超過0.5時(shí)可致微泡破裂[7]。

造影劑在臨床使用時(shí)多采用彈丸式靜脈注射，現(xiàn)有文獻(xiàn)中報(bào)導(dǎo)的注射劑量常為4.8 ml或者2.4 ml，具體應(yīng)用劑量尚未達(dá)成一致。使用CEUS同時(shí)評(píng)估多個(gè)關(guān)節(jié)滑膜血流時(shí)，檢查時(shí)間一般為3～5 min，也曾有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)通過延緩注射的方式延長(zhǎng)檢查時(shí)間至15～20 min，以增加檢查關(guān)節(jié)的數(shù)量[9-15]。評(píng)估范圍既包括肩、肘、腕、膝及踝等大關(guān)節(jié)，也包括掌指及近端指間關(guān)節(jié)等小關(guān)節(jié)。若在多關(guān)節(jié)中選擇單個(gè)關(guān)節(jié)的造影，文獻(xiàn)中一般選擇炎癥活動(dòng)度最大的關(guān)節(jié)。由于關(guān)節(jié)滑膜位置淺表，關(guān)節(jié)表面不平，掃查時(shí)應(yīng)注意避免探頭移動(dòng)及施加壓力，固定探頭或使用膠墊或水浴法可提高檢查結(jié)果的質(zhì)量(見表1)[10-20]。

表1 超聲造影進(jìn)行半定量評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)

2 定性、半定量及定量評(píng)估方法

定性評(píng)估即判斷滑膜內(nèi)有無血流信號(hào)。在使用CEUS觀察滑膜血流時(shí)，健康對(duì)照均未見血流信號(hào)[15，16]。半定量的評(píng)估方式與彩色及能量多普勒(Color/Power doppler ultrasound，CDUS/PDUS)類似，根據(jù)滑膜內(nèi)血流信號(hào)的多少分為3級(jí)，如圖1所示。

圖1 超聲灰階造影血流分級(jí)模式圖

定量評(píng)估是通過相關(guān)的軟件，分析和處理造影的視頻得到滑膜內(nèi)選定區(qū)域的時(shí)間-強(qiáng)(time-intensity curve)及相關(guān)參數(shù)。目前運(yùn)用的主要參數(shù)包括達(dá)峰時(shí)間(time to peak，TTP)、峰值(peak intensity，PI)曲線下面積(area under the curve，AUC)、曲線上升支的斜率等。研究發(fā)現(xiàn)達(dá)峰時(shí)間變異較大，一般為28～30 s；除達(dá)峰時(shí)間外，其余指標(biāo)均與RA疾病的活動(dòng)性有明顯相關(guān)性[17-19]。

3 超聲評(píng)估的臨床應(yīng)用

在RA患者的超聲評(píng)估中，受累的關(guān)節(jié)炎癥狀態(tài)是一項(xiàng)評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)性的重要指標(biāo)。關(guān)節(jié)積液、滑膜增厚及血管翳形成是超聲定義的滑膜炎癥的主要表現(xiàn)，與滑膜內(nèi)血流的豐富程度、關(guān)節(jié)炎癥的活動(dòng)程度直接相關(guān)，也是導(dǎo)致骨侵蝕和骨破壞的關(guān)鍵因素[21]。MRI不僅可以極早期觀察骨髓水腫，還可以檢測(cè)滑膜增厚的程度及血流灌注的情況。然而，MRI檢查花費(fèi)大、時(shí)間長(zhǎng)，無法同時(shí)進(jìn)行全身多個(gè)關(guān)節(jié)的掃查。藉此，超聲更加符合臨床醫(yī)師對(duì)RA檢查的需求?；译A超聲(gray-scale ultrasound，GS)評(píng)價(jià)滑膜增厚的程度，CDUS和PDUS都能觀察滑膜內(nèi)血流，PDUS對(duì)低速血流的更敏感性并且無角度依賴性，更受到臨床醫(yī)師的青睞。PDUS評(píng)分與臨床評(píng)分、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)一致性較高，因此可作為RA的活動(dòng)性的輔助手段。CEUS同為評(píng)估軟組織血流的技術(shù)，其對(duì)RA在臨床診斷和治療的潛在價(jià)值尚無明確結(jié)論。

3.1 炎癥活動(dòng)性的影像評(píng)估

從最初的彩色多普勒造影(contrast-enhanced color Doppler ultrasound，CE-CDUS)，能量多普勒造影(contrast-enhanced power Doppler ultrasound，CE-PDUS)到最后的灰階造影(contrastenhanced gray-scale ultrasound，CE-GS)，已有大量研究評(píng)估該技術(shù)在評(píng)估RA疾病活動(dòng)性的作用和價(jià)值。Doria首次使用CE-CDUS評(píng)估無癥狀的幼年型RA的膝關(guān)節(jié)，發(fā)現(xiàn)造影劑增加CDUS對(duì)血流敏感性[15]。隨后，Klauser等[15]在手指關(guān)節(jié)評(píng)估中也得出了同樣的結(jié)果。在CE-PDUS中，造影劑的提高血流敏感性的作用再一次得到證實(shí)；同時(shí)與增強(qiáng)核磁、關(guān)節(jié)鏡進(jìn)行對(duì)比，研究結(jié)果表明，CE-PDUS與這些臨床檢測(cè)滑膜血流的“金標(biāo)準(zhǔn)”也具有很高的一致性[16，22-23]。然而，CE-PDUS降低了血流顯示的特異性，可能與多普勒成像中的開花效應(yīng)相關(guān)[16]。CE-GS能夠在灰階圖像顯示的滑膜血流，為鑒別活動(dòng)期和緩解期的滑膜炎癥提供依據(jù)；在CE-PDUS和CE-GS對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)后者的對(duì)于血流的敏感性高于前者[10，20]。大部分臨床研究結(jié)果顯示：自TIC曲線獲得的各項(xiàng)定量指標(biāo)與DAS28、血沉及C反應(yīng)蛋白等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)具有一定的相關(guān)性，可有效評(píng)估活動(dòng)期滑膜炎；在緩解期二者無明顯相關(guān)性[17-19，24-26]。但Ree等[12]和Szkudlarek等[27]

發(fā)現(xiàn)，CE-PDUS與其他檢查的相關(guān)性很低。

3.2 藥物治療效果評(píng)估

在服用激素治療前后，Schueller-Weidekamm等[13]使用CEUS和PDUS分別評(píng)估活動(dòng)期RA患者的滑膜炎，發(fā)現(xiàn)在治療后PDUS的評(píng)分減低，CEUS的AUC減小，并且CEUS對(duì)于微小變化的顯示更加明顯。Tamas等[28]在早期RA患者中發(fā)現(xiàn)治療6個(gè)月后滑膜血流減少，且TIC曲線的各項(xiàng)參數(shù)均減小，但與PDUS和其他臨床指標(biāo)的減小程度無明顯相關(guān)性。RA患者在關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療前后使用CEUS評(píng)估也可以觀察到滑膜的血流灌注發(fā)生明顯的變化[13，29]。然而，在長(zhǎng)期治療(＞1年)的重癥RA患者中，CE-GS與臨床指標(biāo)并無相關(guān)性，研究者認(rèn)為CE-GS可能無法反應(yīng)疾病的嚴(yán)重性[30]。

4 展望

目前，CEUS可使用的最大頻率的線陣探頭為4～9 MHz，中心頻率為5～7 MHz，對(duì)位置表淺的小關(guān)節(jié)如指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)等分辨率欠佳[31]。其次超聲造影劑的價(jià)格相對(duì)昂貴，一次造影只能檢查一個(gè)關(guān)節(jié)，若進(jìn)行多個(gè)關(guān)節(jié)檢查，成本費(fèi)用較高，加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 相對(duì)于其他評(píng)估血流的超聲技術(shù)，CEUS固然提高了滑膜血流顯示的敏感性，但作為一項(xiàng)介入性操作，失去了無創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)。雖然CEUS安全性較高，國(guó)內(nèi)目前報(bào)道僅有3例過敏反應(yīng)，且未造成不可逆的并發(fā)癥，但其在RA的臨床應(yīng)用價(jià)值尚未明確之前，難以作為臨床常規(guī)項(xiàng)目開展[32-34]。

CEUS尤其是灰階造影作為一項(xiàng)較新的超聲技術(shù)，可以半定量及定量地評(píng)估RA患者的滑膜血流狀況，可以用于疾病活動(dòng)度的補(bǔ)充評(píng)價(jià)及短期藥物治療效果的評(píng)估。然而對(duì)于病程較長(zhǎng)以及緩解期的患者，其應(yīng)用價(jià)值尚未被肯定，技術(shù)本身也存在一定的局限性，因此CEUS在RA臨床實(shí)際診療過程中的應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步探索。

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The application and progress of contrast-enhanced ultrasound in rheumatoid arthritis/

WANG Run, CUI Li-gang, JIANG Ling//
China Medical Equipment,2017,14(3):151-154.

The contrast-enhanced ultrasound(CEUS) been equipped in most commercial ultrasound system, is a newer technology which could evaluate the blood flow of soft tissue. It could not only make qualitative and semi-quantitative analysis, but also the quantitative analysis could be acquired. At present, it has been applied on cardiovascular imaging and tumor perfusion assessment in clinical. The clinical usage of CEUS in rheumatoid arthritis(RA) was summarized in the paper which included its common clinical type, dose of ultrasound contrast agent and various method of usage described. Besides, the paper not only introduced the evaluation of the synovitis in RA with the parameters resulted from CEUS, but also illuminated the progress of the researches. Through compared these parameters, indexes and methods, this summary revealed the limitation and application value of CEUS to RA, and more exploration need be done in future.

Contrast-enhanced ultrasound; Rheumatoid arthritis; Synovitis

1672-8270(2017)03-0151-04

R445.1

A

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.03.042

2016-11-18

①北京大學(xué)第三醫(yī)院超聲診斷科 北京 100191

*通訊作者：cuijuegang@126.com

[First-author’s address] Department of Diagnostic Ultrasound, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China.