馬妍 魯明 樊東升

抗NF155 IgG4抗體陽(yáng)性慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

馬妍 魯明 樊東升

目的 總結(jié)抗NF155 IgG4抗體陽(yáng)性慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP)的臨床特點(diǎn)。方法 收集作者醫(yī)院收治的1例具有特殊表型的CIDP患者的臨床資料，經(jīng)流式細(xì)胞技術(shù)及免疫組化方法檢測(cè)其血清抗NF155 IgG4抗體，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。結(jié)果 該患者抗NF155抗體陽(yáng)性，且為IgG4亞型。臨床具有發(fā)病年齡早、遠(yuǎn)端對(duì)稱性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病、感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)及震顫等表現(xiàn)，影像學(xué)可見(jiàn)脊神經(jīng)根對(duì)稱增粗水腫，神經(jīng)病理學(xué)可見(jiàn)有髓纖維中度減少伴髓鞘脫失。 結(jié)論 抗NF155 IgG4抗體陽(yáng)性的CIDP患者具有較為特異的臨床特征，確診需進(jìn)行血清NF155 IgG4抗體檢測(cè)。該病對(duì)丙種球蛋白治療效果差，提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)和鑒別能力對(duì)治療具有指導(dǎo)意義。

慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)??；神經(jīng)束蛋白，155；免疫球蛋白G，4亞型

慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(chro nic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP)是一類常見(jiàn)的、免疫介導(dǎo)的慢性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)周圍神經(jīng)病。因缺乏特異性的檢測(cè)手段，故CIDP在診斷和鑒別診斷方面存在一定困難。近年來(lái)，有關(guān)CIDP特異性生物標(biāo)記物的研究取得了一定進(jìn)展，其中抗神經(jīng)束蛋白155免疫球蛋白4(anti-neurofascin 155 IgG4，NF155 IgG4)抗體是國(guó)際研究的熱點(diǎn)[1]。國(guó)內(nèi)對(duì)抗NF155 IgG4抗體陽(yáng)性CIDP認(rèn)識(shí)較晚，目前尚未檢索到抗NF155 IgG4抗體陽(yáng)性CIDP患者的病例報(bào)道。本文報(bào)道1例經(jīng)免疫組化檢測(cè)抗NF155 IgG4抗體陽(yáng)性的CIDP患者的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在加強(qiáng)對(duì)該病診斷及治療的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 病例報(bào)告 患者男，25歲。因“進(jìn)行性雙下肢無(wú)力麻木1年”于2015-12入北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)科就診。患者入院前1年無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢無(wú)力麻木，行走踩棉感，雙上肢正常。癥狀進(jìn)行性加重，近半年自覺(jué)小腿變細(xì)，平地行走緩慢，上下樓費(fèi)力，不能足尖足跟行走。夜間癥狀更重，有穿拖鞋掉落現(xiàn)象，無(wú)明顯疼痛及蟻?zhàn)吒?。上肢力量正常，但持物等精?xì)活動(dòng)時(shí)自覺(jué)輕微震顫。上述癥狀無(wú)明顯波動(dòng)性，無(wú)晨輕暮重現(xiàn)象，無(wú)頭暈復(fù)視，無(wú)言語(yǔ)不清、飲水嗆咳或吞咽困難，無(wú)呼吸困難。起病以來(lái)二便正常。既往體健，長(zhǎng)跑耐力差，體育可達(dá)標(biāo)。否認(rèn)家族遺傳病史，家族中無(wú)類似病史者。入院查體：意識(shí)清楚，語(yǔ)言流利，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)良好；心、雙肺以及腹部查體未見(jiàn)異常；腦神經(jīng)檢查正常；雙側(cè)脛骨前肌、腓腸肌萎縮，四肢肌張力正常，四肢近端肌力Ⅴ級(jí)，雙上肢遠(yuǎn)端肌力Ⅴ-級(jí)，雙側(cè)脛骨前肌肌力Ⅲ級(jí)，腓腸肌肌力Ⅳ級(jí)；雙手可見(jiàn)輕微姿勢(shì)性及意向性震顫，行走時(shí)略呈雙側(cè)跨閾步態(tài)，步基略寬，Romberg征(+)，一字步征(+)，蹲起尚可，足尖足跟行走不能；雙側(cè)踝關(guān)節(jié)以下針刺覺(jué)過(guò)敏，觸覺(jué)正常，雙下肢位置覺(jué)減退、振動(dòng)覺(jué)消失；四肢肌腱反射均未引出，病理征(-)。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 腰穿腦脊液檢查結(jié)果顯示，壓力320 mmH2O(1 mmH2O=9.8×10-3kPa)，細(xì)胞總數(shù)2個(gè)/μL，白細(xì)胞數(shù)2個(gè)/μL，蛋白300 mg/dL，血及腦脊液寡克隆帶(-)，腦脊液抗GM1抗體(-)。血尿便常規(guī)正常。血清抗可提取性核抗原抗體(ENA)及抗核抗體(ANA)均陰性，肌酸激酶(CK)340 U/L，類風(fēng)濕因子(RF)25.8 IU/mL，余各項(xiàng)生化指標(biāo)，血清重金屬含量、甲狀腺功能及抗體，血清葉酸、維生素B12、同型半胱氨酸水平，血糖及糖化血紅蛋白水平等均正常。血清免疫蛋白固定電泳未見(jiàn)異常寡克隆區(qū)帶。

1.3 影像學(xué)檢查 頸部、腰骶部神經(jīng)根磁共振成像檢查可見(jiàn)神經(jīng)根明顯增粗水腫(圖1)，顱腦磁共振檢查結(jié)果未見(jiàn)異常。

1.4 神經(jīng)電生理檢查 雙腓總神經(jīng)、雙脛神經(jīng)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位(CMAP)，雙正中神經(jīng)、雙尺神經(jīng)、雙腓腸神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位(SNAP)，雙脛神經(jīng)H反射均未測(cè)出；雙正中神經(jīng)、尺神經(jīng)CMAP各段波幅下降，潛伏期延長(zhǎng)，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MCV)減慢；雙側(cè)F波潛伏期延長(zhǎng)。所測(cè)肢體肌肉肌電圖(EMG)結(jié)果均呈神經(jīng)源性損害。震顫分析：雙上肢平舉時(shí)可誘發(fā)震顫，頻率分別為6.6 Hz和6.7 Hz。

1.5 神經(jīng)活檢 治療前經(jīng)患者知情同意，取右側(cè)腓腸神經(jīng)進(jìn)行活檢，行蘇木精-伊紅(HE)、甲苯胺藍(lán)、神經(jīng)束蛋白(neurofascin，NF)、髓鞘堿性蛋白(MBP)、S-100等常規(guī)染色及CD4、CD8、CD20、CD68、HLA-DR、MHC-1等免疫組化染色，置電鏡下觀察。結(jié)果顯示有髓纖維中度減少伴髓鞘嚴(yán)重脫失，未見(jiàn)炎細(xì)胞浸潤(rùn)及洋蔥球樣改變(圖2)。

1.6 抗NF155抗體檢測(cè) 治療前經(jīng)患者知情同意，取靜脈血4 mL，使用促凝劑+分離膠分離患者血清。構(gòu)建穩(wěn)定表達(dá)人NF155的細(xì)胞系并使用綠色熒光蛋白(turbo-green fluorescence protein，t-GFP)標(biāo)記該細(xì)胞。使用Alexa Fluor? 647 anti-human IgG(Life Technologies, Carlsbad, CA)抗體識(shí)別與NF155-t-GFP結(jié)合的IgG。經(jīng)流式細(xì)胞技術(shù)及免疫組化、免疫熒光方法檢測(cè)患者血清抗NF155抗體。通過(guò)檢測(cè)平均熒光密度(Mean fluorescence intensity，MFI)值進(jìn)行定量分析并與陰性對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照進(jìn)行比較，分析抗體IgG亞型。結(jié)果顯示，患者血清抗NF155抗體MFI比率及delta MFI指標(biāo)均較陰性對(duì)照(n=2)明顯升高，與陽(yáng)性對(duì)照相當(dāng)。故患者抗NF155抗體陽(yáng)性(圖3)，其IgG亞型以IgG4為主(圖4)。

1.7 治療情況 入院后給予患者血漿置換(plasma exchange，PE)治療，每個(gè)治療周期均隔天行置換血漿2000 mL，共3次。3個(gè)治療周期結(jié)束后患者自覺(jué)癥狀略減輕。查體：雙下肢近端肌力Ⅴ級(jí)，遠(yuǎn)端Ⅳ級(jí)，震顫消失，感覺(jué)及腱反射查體同前。神經(jīng)電生理檢查結(jié)果顯示，右正中神經(jīng)遠(yuǎn)端波幅較前升高，右尺神經(jīng)SCV可引出波形，余神經(jīng)傳導(dǎo)速度、F波、H反射同前。影像學(xué)檢查顯示脊神經(jīng)根增粗未見(jiàn)明顯變化。給予患者利妥昔單抗序貫治療。

注：A：患者治療前頸神經(jīng)根增粗； B：治療后復(fù)查頸神經(jīng)根直徑較治療前無(wú)明顯改變；C：患者治療前腰骶神經(jīng)根增粗；D：治療后復(fù)查腰骶神經(jīng)根直徑較治療前無(wú)明顯改變 圖1 患者頸部、腰骶部神經(jīng)根磁共振成像檢查結(jié)果

注：A：HE染色可見(jiàn)部分髓鞘脫失；B：MBP染色可見(jiàn)有髓細(xì)胞的髓鞘脫失；C：NF染色可見(jiàn)軸索損傷；D：S-100染色可見(jiàn)髓鞘脫失； E：CD4免疫組化染色陰性，未見(jiàn)炎細(xì)胞浸潤(rùn)；F：電鏡下未見(jiàn)洋蔥球樣表現(xiàn) 圖2 患者右側(cè)腓腸神經(jīng)活檢檢查結(jié)果

注：t-GFP：綠色熒光蛋白；A、D：免疫熒光顯示被t-GFP標(biāo)記且穩(wěn)定表達(dá)NF155的細(xì)胞；B：陰性對(duì)照血清未檢測(cè)到與NF155相結(jié)合的IgG；E：加入患者血清可見(jiàn)與NF155相結(jié)合的IgG被熒光標(biāo)記；C：A與B合并后的熒光顯像；F：D與E合并后的熒光顯像 圖3 免疫熒光檢測(cè)患者血清抗NF155抗體

注：MFI：平均熒光密度；A：MFI比率顯示抗體分型以IgG4為主；B：delta MFI顯示抗體分型以IgG4為主 圖4 免疫熒光方法分析患者抗NF155抗體IgG亞型

1.8 文獻(xiàn)病例復(fù)習(xí) 經(jīng)檢索文獻(xiàn)，共檢索到4篇文獻(xiàn)，其具體臨床特征見(jiàn)表1。

2 討論

該患者為青年男性，慢性病程，逐漸加重，表現(xiàn)為遠(yuǎn)端獲得性脫髓鞘性對(duì)稱性(distal acquired demyelinating symmetric，DADS)周圍神經(jīng)病。查體可見(jiàn)雙手姿勢(shì)性及意向性震顫，步態(tài)異常，深感覺(jué)障礙，四肢反射均未引出。腦脊液蛋白明顯增高且存在蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象。電生理檢查提示混合型周圍神經(jīng)損害，符合CIDP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并可除外腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie-Tooth disease，CMT)等其他先天性或獲得性周圍神經(jīng)病。通過(guò)流式細(xì)胞技術(shù)及免疫組化方法，檢測(cè)到本例患者血清抗NF155抗體陽(yáng)性，通過(guò)計(jì)算MFI進(jìn)行定量分析證實(shí)抗體為IgG4亞型，可確診為抗NF155 IgG4抗體陽(yáng)性的CIDP[1]。

目前認(rèn)為，抗NF155 IgG4抗體陽(yáng)性周圍神經(jīng)病屬于CIDP的一種亞型，具有高度的臨床特異性。該型患者起病年齡早，平均25.2(13～50)歲，明顯低于抗體陰性的CIDP患者。該型患者男性居多，臨床多表現(xiàn)為DADS、足下垂、步態(tài)異常，可有感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)及3～6.6 Hz的低頻位置性震顫。腦脊液蛋白含量遠(yuǎn)高于抗體陰性的CIDP患者。脊神經(jīng)根成像檢查可見(jiàn)明顯的神經(jīng)根增粗，且增粗程度與病程長(zhǎng)短有關(guān)，病程越長(zhǎng)，神經(jīng)根增粗越明顯。神經(jīng)電生理方面，因神經(jīng)根受累且以脫髓鞘為主，故可見(jiàn)F波潛伏期明顯延長(zhǎng)、MCV及SCV減慢，其中感覺(jué)神經(jīng)受累更重。神經(jīng)活檢可見(jiàn)束膜下水腫及髓鞘缺失，無(wú)炎細(xì)胞浸潤(rùn)、血管炎或洋蔥球樣改變。本例患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果完全符合抗NF155 IgG4抗體陽(yáng)性CIDP的臨床特征。

表1 本例患者臨床表現(xiàn)、治療有效性與文獻(xiàn)報(bào)道病例比較

注：DADS：遠(yuǎn)端獲得性脫髓鞘性對(duì)稱性；IVIg：靜脈注射丙種球蛋白；-表示沒(méi)有相關(guān)數(shù)據(jù)；a斜線后面的數(shù)據(jù)表示進(jìn)行相關(guān)治療的總例數(shù)

NF是位于郎飛結(jié)及其附近區(qū)域的重要蛋白，其有兩種異構(gòu)體，根據(jù)分子量的不同分別稱為NF186(相對(duì)分子質(zhì)量為186 000)及NF155(相對(duì)分子質(zhì)量為155 000)。前者稱軸索型，主要位于軸膜，通過(guò)與神經(jīng)細(xì)胞黏附分子作用使Na+通道在郎飛結(jié)處聚集；后者稱為膠質(zhì)型，在周圍神經(jīng)系統(tǒng)主要表達(dá)于施萬(wàn)細(xì)胞的結(jié)側(cè)區(qū)[6]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，NF在CIDP的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。正常情況下，位于髓鞘端的NF155可促進(jìn)神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，而針對(duì)NF155的特異性抗體會(huì)干擾軸索和施萬(wàn)細(xì)胞在結(jié)側(cè)區(qū)的黏附，從而干擾神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)[6-7]?？筃F186抗體可見(jiàn)于多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，但較少見(jiàn)于CIDP[8]；而抗NF155抗體在CIDP患者中陽(yáng)性率較高。Ogata等[1]對(duì)50例CIDP患者血清進(jìn)行抗NF155抗體檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)9例陽(yáng)性，陽(yáng)性率為18.0%，且抗體均為IgG4亞型，隨后又從其他臨床單位中發(fā)現(xiàn)4例陽(yáng)性患者，共13例。Querol等[2]在53例中發(fā)現(xiàn)2例抗NF155抗體陽(yáng)性患者，陽(yáng)性率為3.8%。后又在8例對(duì)靜脈注射丙種球蛋白(IV immunoglobulin，IVIg)反應(yīng)差的CIDP患者中發(fā)現(xiàn)2例抗NF155抗體陽(yáng)性患者。其他文獻(xiàn)報(bào)道，CIDP患者中該抗體陽(yáng)性率為3%～7%[2-4]。此外，抗NF155抗體亦可見(jiàn)于多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)、吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-barré syndrome，GBS)等自身免疫疾病[9-10]。

2012年，Ng等[3]通過(guò)ELISA及細(xì)胞學(xué)方法在CIDP患者中檢測(cè)出抗NF155抗體，且該抗體以IgG4亞型為主。隨后，Querol等[11]和Ogata等[1]研究團(tuán)隊(duì)分別在西班牙及日本CIDP患者中發(fā)現(xiàn)該抗體且證實(shí)為IgG4亞型。IgG4為IgG家族的成員，約占全部IgG的1%～7%。

在治療方面，與其他亞型不同，IgG4抗體不參與補(bǔ)體激活途徑，且較少與免疫球蛋白的Fc受體(Fc receptor，F(xiàn)c-R)區(qū)域結(jié)合。因此該抗體陽(yáng)性患者對(duì)通過(guò)封閉Fc-R機(jī)制起治療作用的IVIg反應(yīng)較差[2]。文獻(xiàn)報(bào)道，抗NF155 IgG4抗體陽(yáng)性的CIDP患者對(duì)IVIg治療的無(wú)效率達(dá)69.2%～100%[2,5]。故Querol等[2]對(duì)8例IVIg治療反應(yīng)差的CIDP患者篩查抗NF155抗體，發(fā)現(xiàn)有2例患者陽(yáng)性，陽(yáng)性率達(dá)25%，較全部CIDP患者組的陽(yáng)性檢出率明顯升高。與IVIg相反，抗NF155 IgG4陽(yáng)性CIDP患者對(duì)PE治療效果較好，針對(duì)日本及西班牙患者的研究顯示PE治療的有效率分別達(dá)66.7%(4/6)[1]和100%(3/3)[2]。大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療的有效率為37.5%，口服糖皮質(zhì)激素的有效率為62.5%[1]。對(duì)于經(jīng)PE等治療后癥狀有所改善的患者，建議長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑治療。Querol等[11]報(bào)道1例經(jīng)6個(gè)周期的PE治療后癥狀改善的患者，給予服用糖皮質(zhì)激素及嗎替麥考酚酯預(yù)防復(fù)發(fā)，經(jīng)隨訪發(fā)現(xiàn)，該患者出現(xiàn)兩次復(fù)發(fā)，再次經(jīng)PE治療后癥狀好轉(zhuǎn)。Querol等[11]使用PE聯(lián)合利妥昔單抗序貫治療2例抗NF155 IgG4陽(yáng)性CIDP患者，其中1例患者病程不足1年，經(jīng)治療后癥狀改善，僅留有輕微殘疾；另1例患者病程15年，經(jīng)治療癥狀輕度改善。因此，在抗NF155抗體陽(yáng)性CIDP患者的治療效果及預(yù)后方面，除與藥物選擇有關(guān)外，還與病程長(zhǎng)短及神經(jīng)損害程度有關(guān)。本例患者選用PE及口服免疫抑制劑序貫治療，隨訪6個(gè)月患者臨床表現(xiàn)有所改善。

綜上所述，抗NF155 IgG4抗體是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的CIDP特征性生物標(biāo)志物之一，該類型患者在CIDP中占有一定比例，特別是在對(duì)IVIg治療效果差的患者中所占比例較高?？筃F155 IgG4抗體陽(yáng)性CIDP的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)具有特異性，其臨床表現(xiàn)與其他類型的CIDP存在很大差異；另外，該病對(duì)CIDP一線治療方案IVIg反應(yīng)差，在臨床中應(yīng)注意識(shí)別。目前，國(guó)內(nèi)針對(duì)抗NF155 IgG4抗體陽(yáng)性CIDP的認(rèn)識(shí)和理解尚較少，今后應(yīng)在國(guó)內(nèi)建立抗NF155 IgG4抗體的檢測(cè)方法，重視對(duì)CIDP患者抗NF155抗體的檢測(cè)，以進(jìn)一步探討國(guó)人抗NF155 IgG4抗體陽(yáng)性CIDP的臨床特征和治療方法。

致謝：感謝日本九州大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)系緒方英紀(jì)博士、吉良潤(rùn)一教授在抗體檢測(cè)及治療方面給予的大力支持與幫助。

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(本文編輯：時(shí)秋寬)

The features of an anti-NF155 IgG4 antibodies positive chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy patient and a literature review

MAYan,LUMing,FANDongsheng*.

*DepartmentofNeurology,ThirdHospital,PekingUniversity,Beijing100191,China

Corresponding author：FAN Dongsheng，Email: dsfan@sina.com

Objective To investigate the clinical features of anti-NF155 antibodies positive chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP). Methods We analyzed a CIDP patient with specific clinical features, detected the serum anti-NF155 IgG4 antibodies by flow cytometry (FCM) and immunohistochemistry and reviewed the literature. Results This patient has anti-NF155 antibodies of IgG4 subtype. He has a feature of younger onset, distal acquired demyelinating symmetric neuropathy with sensory ataxia and tremor. Symmetric hypertrophy of nerve roots can be seen on MRI. Myelinated fibers are moderately decreased and demyelinated. Conclusions The anti-NF155 IgG4 antibodies positive patient has specific features and is confirmed by screening the serum anti-NF155 IgG4 antibodies. Due to its poor response to IV immunoglobulin (IvIg), a better understanding and identification of this disease is necessary to optimal treatment.

chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy; neurofascin, 155; immunoglo bulin G, subtype 4

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.03.009

100191 北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

樊東升，Email: dsfan@sina.com

R744.8

A

1006-2963(2017)03-0188-06

2016-09-16)